2024年12月，陈生弟教授在《Cell & Bioscience》【IF6.1，Q1】杂志发表题名为“Enhancing striatal acetylcholine facilitates dopamine release andstriatal output in parkinsonian mice.”——上调帕金森病小鼠纹状体乙酰胆碱水平可促进局部多巴胺释放和运动信号的输出的研究论文。
瑞金医院神经内科陈生弟教授、上海科技大学生命学院胡霁教授为论文的共同通讯作者；瑞金医院神经内科李红霞医师为论文的第一作者。
doi：10.1186/s13578-024-01328-z.
帕金森病是最常见的运动障碍疾病，其特征是黑质致密部的多巴胺能神经元退化，导致纹状体的多巴胺耗竭。左旋多巴被认为是治疗帕金森病最有效的药物，其经过脱羧反应转化为多巴胺，作用于纹状体内的多巴胺D1和D2受体从而起到强大的抗帕金森病作用。
纹状体中的多巴胺能和胆碱能神经调节对运动控制至关重要，经典的运动学说认为多巴胺和乙酰胆碱分别产生促运动和拮抗运动的效应。因此，削弱纹状体中的胆碱能信号传递有助于改善帕金森病运动症状。值得一提的是多巴胺和乙酰胆碱在纹状体中存在复杂的相互作用。纹状体乙酰胆碱大部分为局部胆碱能中间神经元分泌。多巴胺可分别通过作用于表达在胆碱能中间神经元上的D1/D5受体/D2R来激活/抑制其活动。最近的研究显示纹状体乙酰胆碱可通过激活多巴胺能神经元远端轴突上表达的烟碱型乙酰胆碱受体以轴突-轴突传输方式触发多巴胺释放。因此，研究者猜想在帕金森病中纹状体乙酰胆碱或可通过触发多巴胺释放起到促运动作用。但与黑质纹状体去多巴胺能程度相关的是烟碱型乙酰胆碱受体会同步丢失，这导致了长期以来的认知是：乙酰胆碱介导的多巴胺释放在缓解晚期帕金森病运动症状中作用甚微。
在该研究中，研究者使用遗传编码的多巴胺和乙酰胆碱神经递质探针，结合在体光纤记录探究左旋多巴对帕金森病小鼠纹状体乙酰胆碱水平的调控作用及机制，同时使用药理遗传学和药理学手段论证干预乙酰胆碱水平后多巴胺水平的变化及机制，之后使用在体钙信号记录探究乙酰胆碱水平对纹状体运动信号输出的影响，最后通过小鼠行为学明确乙酰胆碱水平对帕金森病小鼠的运动症状的调节作用
左旋多巴上调帕金森病小鼠纹状体多巴胺的同时抑制局部乙酰胆碱的释放，回调乙酰胆碱水平可促进额外的多巴胺释放。进一步的在体钙信号记录和行为学实验证实：上调纹状体乙酰胆碱水平可通过进一步兴奋直接通路的中棘神经元增强左旋多巴的抗帕金森病的效应。该研究结果支持纹状体乙酰胆碱系统可能是纹状体运动信号输出的调节器，通过抑制胆碱能途径发挥拮抗运动的效应或通过促进局部多巴胺释放发挥促运动效应来协调纹状体运动信号的输出。研究者的发现也进一步强调了纹状体多巴胺和乙酰胆碱在调节运动产生中非绝对竞争效应，同时也为增强帕金森病患者纹状体多巴胺可利用率新药物的开发提供了实验依据。
Abstract
Background
L-DOPA has been considered the first-line therapy for treating Parkinson's disease (PD) via restoring striatal dopamine (DA) to normalize the activity of local spiny projection neurons (SPNs) in the direct (dSPNs) pathway and the indirect (iSPNs) pathway. While the changes in striatal acetylcholine (ACh) induced by increasing DA have been extensively discussed, their validity remains controversial. Inhibition of striatal cholinergic signaling attenuates PD motor deficits. Interestingly, enhancing striatal ACh triggers local DA release, suggesting the pro-kinetic effects of ACh in movement control. Here, we investigated the in-vivo dynamics of ACh in the dorsolateral striatum (DLS) of the 6-OHDA-lesioned mouse model after L-DOPA administration, as well as its underlying mechanism, and to explore its modulatory role and mechanism in parkinsonian symptoms.
Results
Using in vivo fiber photometry recordings with genetically encoded fluorescent DA or ACh indicator, we found L-DOPA selectively decreased DLS ACh levels in parkinsonian conditions. DA inhibited ACh release via dopamine D2 receptors and dSPNs-mediated activation of type-A γ-aminobutyric acid receptors on cholinergic interneurons. Restoring DLS ACh levels during L-DOPA treatment induced additional DA release by activating nicotinic acetylcholine receptors, thereby promoting the activity of dSPNs and iSPNs. Enhancing DLS ACh facilitated L-DOPA-induced turning behavior but not dyskinesia in parkinsonian mice.
Conclusions
Our results demonstrated that enhancing striatal ACh facilitated the effect of L-DOPA by modulating DA tone. It may challenge the classical hypothesis of a purely competitive interaction between dopaminergic and cholinergic neuromodulation in improving PD motor deficits. Modulating ACh levels within the dopaminergic system may improve striatal DA availability in PD patients.
中文摘要
作者介绍
Author Introduction
陈生弟 教授，博士生导师，主任医师，上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科；研究方向：帕金森病的临床与基础研究。
李红霞 临床博士后，上海交通大学附属瑞金医院神经内科基地医师；研究方向：帕金森病及其他运动障碍疾病的临床与基础研究。
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Enhancing striatal acetylcholine facilitates dopamine release andstriatal output in parkinsonian mice.pdf
