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Editorial
In the big data era, prioritize statistical significance in study design
一项《自然》杂志上的研究强调了实验设计在科学研究中的重要性，尤其是在全脑关联研究（BWAS）中。BWAS旨在通过统计和机器学习算法分析大脑图像，预测大脑特征与行为的关联。然而，BWAS的一个主要问题是结果的可复制性低。研究者Simon Vandekar及其团队提出，注重研究质量而非仅仅追求样本数量可能是一种解决方案。他们分析了超过10万份MRI扫描结果，发现纵向研究（即对同一个人随时间重复扫描）比横断面研究（一次性扫描多个人）得出的结果更稳健。这项研究强调了在设计BWAS时选择正确的参与者和统计模型的重要性，以及统计学家与神经科学家之间合作的必要性，以提高研究结果的可信度和可复制性。
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肿瘤微环境是正常细胞和癌细胞以及分子和血管的混合体。图片来源：Hybrid Medical Animation/科学图片库
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Clonal dynamics after allogeneic haematopoietic cell transplantation
异基因造血细胞移植后的克隆动态
将干细胞从其原生环境中连根拔起并移植到其他个体会加剧选择压力，扭曲和加速克隆多样性的丧失，与供体的未受干扰的造血形成形成鲜明对比。
摘要
异基因造血细胞移植（HCT）将负责造血的干细胞替换为来自供体的干细胞。在此，为了量化长期干细胞移植的动态变化，我们对十对供体-受体在HLA匹配的同胞HCT3 9-31年后的2824个单细胞衍生造血集落进行了基因组测序。对于较年轻的捐赠者（移植时年龄为18-47岁），5000-30000个干细胞已经移植，并在取样时仍在促进造血；而对于较年长的捐赠者（50-66岁），估计值要低10倍。移植细胞对髓系、B淋巴细胞和T淋巴细胞群做出了多系贡献，但单个克隆往往偏向于一种或另一种成熟细胞类型。与匹配的捐献者相比，受者的克隆多样性较低，相当于多衰老了约10-15年，这是因为干细胞克隆的扩增多达25倍。与移植相关的群体瓶颈无法解释这些差异；相反，系统发生树显示了两种不同的HCT特异性选择模式。在修剪选择中，支撑受者丰富克隆扩增的细胞分裂发生在移植前的供体体内，其选择优势来自优先动员、收集、体内外存活或初始归巢。在生长选择中，支持克隆扩增的细胞分裂发生在移植后的受者骨髓中，在具有多种驱动突变的克隆中最为明显。将干细胞从其原生环境中连根拔起并移植到异地，会加剧选择压力，与未受干扰的供体造血相比，会扭曲并加速克隆多样性的丧失。
Neuronal sequences in population bursts encode information in human cortex
群体爆发中的神经元序列在人类皮层中编码信息
人类前颞叶群体爆发中神经元放电的时间顺序取决于个体刺激的类别和身份，并且独立于峰值速率或延迟来编码信息。
摘要
神经编码传统上是通过对不同刺激作出反应时放电频率和延迟的变化来研究的。然而，神经元群也可以表现出瞬时脉冲活动爆发，其中神经元以特定的时间顺序或序列放电。人脑可以利用群体爆发中的这些神经元序列来有效地表示信息，从而补充众所周知的基于脉冲速率或延迟的神经编码。在这里，我们通过记录人类前颞叶中单个单元群体的脉冲活动来检验这种可能性，当时八名参与者执行视觉分类任务。我们发现群体脉冲活动在任务期间组织成爆发。每个爆发中激活单元的脉冲时间顺序因刺激类别而异，为各个类别以及类别中的单个样本创建独特的刻板序列。脉冲活动的时间顺序传达的信息与刺激开始后单元的脉冲速率或延迟传达的信息是可分离的，并且是补充。总的来说，我们的数据证明，人类大脑包含一个互补代码，该代码基于群体爆发中的神经元序列来表示信息。
One-shot entorhinal maps enable flexible navigation in novel environments
一次性内嗅地图可在新环境中实现灵活导航
探索大脑导航系统如何构建既需要快速变化又需要表征准确性的空间地图。
摘要
动物必须在不断变化的环境中寻找食物、住所或配偶。在哺乳动物中，内侧内侧皮层的网格细胞构建了外部环境的神经空间图。然而，网格细胞的发射模式是如何在与行为相关的时间尺度上迅速适应新的或不断变化的环境特征的，目前仍是未知数。在这里，通过记录小鼠在虚拟环境中导航时的 15,000 多个网格细胞，我们追踪了网格细胞网络的实时状态。这使我们能够观察和预测环境特征的改变是如何在几乎瞬间的时间尺度上影响网格细胞的发射模式的。我们发现有证据表明，视觉地标为网格细胞网络中的固定点提供了输入。这使得网格细胞在新环境和改变环境中单次接触后就能形成稳定的点燃模式。固定的视觉地标输入也会影响网格细胞网络，因此改变地标会导致网格细胞点火模式失真。这种扭曲可以通过一个具有固定地标和网格细胞网络结构的计算模型来预测。最后，一项依赖于内侧内叶皮层的任务显示，虽然网格细胞的发射模式会因地标变化而扭曲，但行为可以通过下游区域实施行为时标突触可塑性来适应。总之，我们的研究结果揭示了大脑导航系统如何构建兼顾快速性和准确性的空间地图。地标和网格细胞之间的固定连接使大脑能够快速生成稳定的空间地图，这对于在新奇或不断变化的环境中进行导航至关重要。相反，网格细胞下游区域的可塑性能使大脑的空间地图更准确地反映外部空间环境。更广泛地说，这些发现提出了一种更广泛的神经原理的可能性：通过在不同网络之间分配固定和可塑性连接，大脑可以解决既要求快速又要求表征准确的问题。
Circadian plasticity evolves through regulatory changes in a neuropeptide gene
昼夜节律可塑性通过神经肽基因的调节变化而进化
我们提供证据表明，昼夜节律可塑性已通过神经肽基因 Pdf 的进化而分化，赋予果蝇在高纬度地区的选择优势，而果蝇塞切利亚在其范围之外可能会遭受适应度损失。
摘要
许多生物，包括世界性的果蝇，都表现出昼夜节律可塑性，它们的活动随着黎明-黄昏间隔的变化而变化。这种行为是如何进化的尚不清楚。在这里，我们将果蝇与赤道生态专家果蝇进行比较，后者经历的光周期变化最小，以研究昼夜节律可塑性进化的机制基础。果蝇失去了在长光周期下推迟其夜间活动高峰时间的能力。在果蝇/果蝇杂交种中筛选昼夜节律突变体发现神经肽色素分散因子 (Pdf) 对这种丧失有所贡献。Pdf 表现出物种特异性的时间表达，部分原因是顺式调控发散。使用物种特异性 Pdf 调控序列在果蝇中进行的 RNA 干扰和拯救实验表明，调节这种神经肽的表达会影响行为可塑性的程度。Pdf 调控区在 D. sechellia 和来自不同纬度的果蝇种群中表现出选择信号。我们提供的证据表明，可塑性为高纬度地区的果蝇提供了选择优势，而 D. sechellia 可能因其范围之外的交配成功率降低而遭受适应度损失。我们的研究结果强调了这种神经肽基因是昼夜节律可塑性进化的热点位点，这可能促成了果蝇的全球分布和 D. sechellia 的专业化。
How the extra X chromosome impairs the development of male fetal germ cells
额外的X染色体如何损害男性胎儿生殖细胞的发育
在克氏综合征中，由于额外的X染色体导致的基因失调导致胎儿生殖细胞（FGC）发育延迟，而塞托利细胞和FGC之间的异常相互作用会破坏晚期FGC向基底膜的迁移。
摘要
X连锁基因的剂量随着胎儿生殖细胞（FGC）的发育而精确调控。X连锁基因的异常剂量如何损害人类的FGC发育仍不清楚。克氏综合征（KS）患者的FGC具有额外的X染色体，为解决这一问题提供了自然模型。本文表明，大多数KS中的人类FGC在早期阶段被阻止，其特征是与多能性、WNT通路和TGF-β通路相关的基因上调，以及与FGC分化相关的基因下调。能够达到晚期阶段的有限的KS FGC仍然相对幼稚。KS FGC中的X染色体没有失活，X连锁基因的剂量过大。X连锁基因在差异表达基因中占主导地位，并在与KS FGC发育延迟相关的关键生物学过程中富集。此外，塞托利细胞和 FGC 之间的异常相互作用会破坏 KS 中晚期 FGC 向基底膜的迁移。值得注意的是，抑制 TGF-β 通路可改善 KS FGC 的分化。我们的研究结果阐明了额外的 X 染色体如何损害男性 FGC 的发育，并揭示了 KS 中生殖细胞丢失之前的初始分子事件。
Rifaximin prophylaxis causes resistance to the last-resort antibiotic daptomycin
利福昔明预防导致对最后手段抗生素达托霉素的耐药性
利福昔明的使用，特别是在肝硬化患者中，可能会损害达托霉素的临床使用。
摘要
耐多药细菌病原体，如耐万古霉素屎肠球菌 (VREfm) 对人类健康构成严重威胁。达托霉素是治疗 VREfm 感染的最后手段，具有新颖的作用方式，但其耐药性已被广泛报道，但原因不明。本文表明，利福昔明是一种用于预防肝病患者肝性脑病的无关抗生素，它会导致 VREfm 对达托霉素产生交叉耐药性。细菌 RNA 聚合酶在接触利福昔明后发生氨基酸变化，导致一种以前未表征的操纵子 (prdRAB) 上调，从而导致细胞膜重塑并通过降低抗生素结合率对达托霉素产生交叉耐药性。具有这些突变的 VREfm 在全球传播，这使其成为主要的耐药机制。利福昔明被认为对抗生素耐药性的发展“风险较低”。我们的研究表明，这一假设是有缺陷的，利福昔明的广泛使用，特别是在肝硬化患者中，可能会损害达托霉素的临床使用，达托霉素是治疗多重耐药病原体的主要最后手段。这些发现表明，意料之外的抗生素交叉耐药性如何破坏旨在保护关键抗生素临床使用的全球战略。
Design of customized coronavirus receptors
定制冠状病毒受体的设计
使用工程化功能定制病毒受体的策略可以开发其天然细胞受体未知的冠状病毒的功能性感染模型。
摘要
尽管冠状病毒使用多种受体，但由于缺乏感染模型，对受体未知的冠状病毒的鉴定受到了阻碍。本文介绍了一种设计功能性定制病毒受体 (CVR) 的策略。模块化设计依赖于构建由各种模块组成的人工受体支架并生成特定的病毒结合域。我们确定了 CVR 在功能上模拟天然受体的关键因素，即促进刺突蛋白水解裂解、膜融合、假病毒进入和各种冠状病毒的传播。我们为 CVR 设计描绘了功能性 SARS-CoV-2 刺突受体结合位点，并揭示了 N 端域靶向 S2L20-CVR 促进细胞进入的机制。我们为来自 6 个亚属的 12 种代表性冠状病毒生成了 CVR 表达细胞，其中大多数缺乏已知受体，并表明泛 sarbecovirus CVR 支持具有传播能力的 HKU3 假病毒和真实的 RsHuB2019A 的传播。利用 HKU5 特异性 CVR，我们成功拯救了野生型和 ZsGreen-HiBiT 掺入的 HKU5-1 (LMH03f)，并从蝙蝠样本中分离出 HKU5 菌株。我们的研究证明了 CVR 策略在建立天然受体独立感染模型方面的潜力，为研究缺乏已知易感靶细胞的病毒提供了工具。
NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases
NK2R 控制能量消耗和进食以治疗代谢疾病
在小鼠和非人类灵长类动物模型中，使用选择性长效神经激肽 2 受体激动剂治疗可通过抑制食欲和增加能量消耗以及增加胰岛素敏感性来帮助减肥。
摘要
减少食物摄入量和增加能量消耗相结合是对抗肥胖和 2 型糖尿病等心脏代谢疾病的有效策略。然而，目前的药理学方法需要结合多种受体激动剂才能达到这两种效果，到目前为止，还没有一种安全的能量消耗选择进入临床。我们在这里表明，激活神经激肽 2 受体 (NK2R) 足以抑制中枢食欲并增加外周能量消耗。在揭示了 NK2R 与肥胖和血糖控制的遗传联系后，我们将重点放在了 NK2R 上。然而，由于其内源性配体神经激肽 A 寿命短且缺乏受体特异性，因此以前无法在治疗上利用 NK2R 信号传导。因此，我们开发了选择性、长效的 NK2R 激动剂，可用于每周一次给药。在小鼠中，这些激动剂通过诱导能量消耗和非厌恶性食欲抑制来引起体重减轻，从而绕过典型的瘦素信号传导。此外，高胰岛素-正常血糖钳夹实验显示，NK2R 激动剂可急剧增强胰岛素敏感性。在患糖尿病的肥胖恒河猴中，NK2R 激活可显著降低体重、血糖、甘油三酯和胆固醇，并改善胰岛素抵抗。这些发现确定了一个单一受体靶点，该靶点可利用能量消耗和食欲抑制程序来改善能量稳态并逆转跨物种的心脏代谢功能障碍。
Spatial proteomics identifies JAKi as treatment for a lethal skin disease
空间蛋白质组学将 JAKi 确定为一种致命皮肤病的治疗方法
中毒性表皮坏死松解症患者皮肤的细胞类型解析空间蛋白质组学表明，它是由 JAK/STAT 信号驱动的，从而导致使用 JAK 抑制剂成功治疗这种可能致命的患者疾病。
摘要
中毒性表皮坏死松解症 (TEN) 是一种由常见药物引发的致命性药物性皮肤反应，是一个新兴的公共卫生问题。TEN 患者会因角质形成细胞死亡而出现严重且突然的表皮脱落。尽管已经提出了导致角质形成细胞死亡的分子机制，但主要驱动因素仍不清楚，而且目前尚无有效的 TEN 治疗方法。在这里，为了系统地绘制与 TEN 相关的分子变化并确定潜在的可用药靶点，我们利用了深度可视化蛋白质组学，它提供了基于单细胞、细胞类型分辨率的蛋白质组学。我们分析了三种严重程度不同的皮肤药物反应的福尔马林固定、石蜡包埋的存档皮肤组织活检样本，并量化了角质形成细胞和皮肤浸润免疫细胞中的 5,000 多种蛋白质。结果显示，TEN 患者的免疫细胞和角质形成细胞区室中 I 型和 II 型干扰素特征显著丰富，以及磷酸化 STAT1 激活。体外靶向抑制泛 JAK 抑制剂托法替尼可降低角质形成细胞定向细胞毒性。体内口服托法替尼、巴瑞替尼或 JAK1 特异性抑制剂阿布替尼或乌帕替尼可改善两种不同 TEN 小鼠模型的临床和组织学疾病严重程度。至关重要的是，在七名 TEN 患者中，使用 JAK 抑制剂 (JAKi) 治疗是安全的，并且与快速皮肤上皮化和恢复有关。这项研究揭示了 JAK/STAT 和干扰素信号通路是 TEN 的主要致病驱动因素，并展示了靶向 JAKi 作为治愈疗法的潜力。
Transgelin 2 guards T cell lipid metabolism and antitumour function
Transgelin 2 保护 T 细胞脂质代谢和抗肿瘤功能
与脂肪酸结合蛋白 FABP5 一起，细胞骨架组织者 TAGLN2 是 CD8+ T 细胞中脂肪酸吸收、线粒体呼吸和抗癌功能的重要因素。
摘要
对病原体和肿瘤产生有效免疫力依赖于细胞外脂肪酸对 T 细胞的成功代谢编程。脂肪酸结合蛋白 5 (FABP5) 在此过程中发挥着关键作用，它协调脂质的有效输入和运输，为线粒体呼吸提供能量，以维持保护性 CD8+ T 细胞的生物能量需求。然而，控制这一免疫代谢轴的机制仍未得到探索。我们在此报告，细胞骨架组织者 transgelin 2 (TAGLN2) 是 CD8+ T 细胞中最佳脂肪酸吸收、线粒体呼吸和抗癌功能所必需的。TAGLN2 与 FABP5 相互作用，促进其在细胞表面定位并在活化的 CD8+ T 细胞中发挥作用。对卵巢癌样本的分析表明，肿瘤微环境诱导的内质网 (ER) 应激反应抑制了 TAGLN2 在浸润 CD8+ T 细胞中的表达，从而加剧了它们的功能障碍状态。恢复 ER 应激 CD8+ T 细胞中的 TAGLN2 表达可增加其脂质摄取、线粒体呼吸和细胞毒性能力。因此，过表达 TAGLN2 的嵌合抗原受体 T 细胞绕过了肿瘤诱导的 ER 应激的有害影响，并在转移性卵巢癌小鼠中表现出治疗效果。我们的研究确定了细胞骨架 TAGLN2 在 T 细胞脂质代谢中的作用，并强调了通过保留 TAGLN2-FABP5 轴来增强实体恶性肿瘤细胞免疫治疗的潜力。
Ab initio characterization of protein molecular dynamics with AI2BMD
使用 AI2BMD 从头表征蛋白质分子动力学
一项研究介绍了 AI2BMD，这是一种基于人工智能的动力学模拟程序，它使用蛋白质碎片和机器学习力场来准确有效地模拟大蛋白质的折叠和展开。
摘要
生物分子动力学模拟是生命科学研究的基础技术，其有效性取决于其精度和效率。经典的分子动力学模拟速度快但缺乏化学精度。密度泛函理论等量子化学方法可以达到化学精度，但无法扩展到支持大型生物分子。本文介绍了一种基于人工智能的从头算生物分子动力学系统（AI2BMD），该系统可以高效地以从头算精度模拟全原子大型生物分子。AI2BMD 使用蛋白质碎片化方案和机器学习力场7，实现了可推广的从头算精度，可用于由 10,000 多个原子组成的各种蛋白质的能量和力计算。与密度泛函理论相比，它将计算时间缩短了几个数量级。通过数百纳秒的动力学模拟，AI2BMD 展示了其有效探索肽和蛋白质构象空间的能力，推导出与核磁共振实验相匹配的精确 3J 耦合，并展示蛋白质折叠和展开过程。此外，AI2BMD 可以精确计算蛋白质折叠的自由能，估算的热力学性质与实验结果非常吻合。AI2BMD 有望成为湿实验室实验的补充，检测生物活性的动态过程，并实现目前无法进行的生物医学研究。
