2024年12月，卞留贯主任医师在《Free Radical Biology and Medicine》【IF7.1，Q1】杂志在线发表题名为“Ceramide synthase 6 induces mitochondrial dysfunction and apoptosis in hemin-treated neurons by impairing mitophagy through interacting with sequestosome 1.”——脑出血后CERS6通过与SQSTM1相互作用损害线粒体自噬并增加神经线粒体功能障碍和细胞凋亡的研究论文。
瑞金医院神经外科卞留贯主任医师、孙昱皓副主任医师为论文的共同通讯作者；瑞金医院神经外科徐傲谦硕士研究生、刘一奎博士后、王宝锋医师为论文的共同第一作者。
doi：10.1016/j.freeradbiomed.2024.12.018.
该研究通过体内外实验证实ICH后神经元细胞产生了严重的线粒体功能障碍且凋亡增加。ICH后神经元的自噬流于溶酶体降解过程被阻断，同时PINK1/Parkin依赖的线粒体自噬也受到抑制。
转录组学和代谢组学共同显示血红素处理后的神经元细胞发生脂质代谢重编程，鞘脂合成代谢增加，其中CERS6衍生的C16神经酰胺合成代谢上调最为显著。
功能实验显示CERS6具有明显的促凋亡作用，干扰CERS6恢复了血红素处理后神经元线粒体的形态、功能并显著减少了凋亡，线粒体自噬通量也因此恢复。机制实验显示CERS6通过与SQSTM1相互作用干扰神经元线粒体自噬，从而损害线粒体功能并增加细胞凋亡。
另外该研究在体内外验证了神经元自噬对ICH损伤的保护作用。雷帕霉素显著减少了ICH小鼠脑组织凋亡，相反3-MA进一步增加了ICH小鼠脑组织凋亡，多方面证实了ICH后激活神经元自噬具有抗凋亡的作用。
该研究从多组学的角度揭示了脑出血后神经元自噬通量受阻和线粒体功能障碍的潜在机制，重点探讨了CERS6及其衍生的C16神经酰胺在此过程中的关键作用，为未来脑出血的治疗提供了全新的分子靶点。此发现不仅深化了对脑出血后神经损伤机制的理解，还为开发针对脑出血继发性损伤的精准治疗策略提供了充分的理论基础，具有重要的学术价值和潜在的临床应用前景。
Abstract
Intracerebral hemorrhage (ICH) is a severe subtype of stroke linked to high morbidity and mortality rates. However, the underlying mechanisms of neuronal injury post-ICH remain poorly understood. In this study, we investigated sphingolipid metabolism alterations in neurons using lipidomics and explored the regulatory mechanisms involved. Western blot and live-cell imaging were applied to detect mitochondrial quality and mitophagy level. We found a significant upregulation of ceramide synthase 6 (CERS6)-related C16 ceramide biosynthesis after hemin treatment. Knockdown of CERS6 notably ameliorated mitochondrial dysfunction and reduced neuronal apoptosis. Additionally, impaired neuronal mitophagy was observed after hemin treatment, which was restored by CERS6 knockdown. Mechanistically, CERS6 impaired mitophagy by interacting with sequestosome 1, leading to mitochondrial dysfunction and neuronal apoptosis. Our study explored the relationship between ceramide metabolism and mitophagy in neurons, revealing the pro-apoptotic role of CERS6 while providing a potential therapeutic target for patients with ICH.
中文摘要
脑出血（ICH）是中风的一种严重亚型，伴随高发病率和高死亡率。然而，目前对ICH后神经元损伤的分子机制仍然知之甚少。该研究通过脂质组学的方法，探讨了ICH后神经元鞘脂代谢的变化及其调控机制。通过Western Blot和活细胞成像技术检测线粒体质量及线粒体自噬的水平，研究者发现神经酰胺合酶6（CERS6）相关的C16神经酰胺生物合成在血红素处理后显著上调。敲减CERS6明显改善了线粒体功能并减少了神经元凋亡。此外，血红素处理后出现了神经元线粒体自噬功能受损的现象，而敲减CERS6可恢复这一缺陷。机制研究表明，CERS6通过与自噬体蛋白SQSTM1相互作用，抑制了线粒体自噬功能，最终导致线粒体功能障碍和神经元凋亡。研究者的研究揭示了神经元鞘脂代谢与自噬之间的关系，阐明了CERS6在ICH中的促凋亡作用，为ICH患者的治疗提供了潜在的靶向治疗思路。
作者
介绍
卞留贯 主任医师、教授、博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院神经外科主任、党支部书记；研究方向：垂体瘤基础和临床；脑出血的神经损伤机制研究和干细胞治疗转化研究；纳米材料技术在脑出血中的转化。
孙昱皓 副主任医师、硕士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院神经外科；研究方向：脑血管病的转化研究；垂体疾病的临床研究；脊髓疾病的基础与临床。
王宝锋 主治医师，上海交通大学医学院附属瑞金医院神经外科；研究方向：脑出血的神经损伤机制研究和干细胞治疗转化研究；脑膜瘤的基础与临床。
刘一奎 博士后，上海交通大学医学院附属瑞金医院神经外科；研究方向：脑出血的神经损伤机制研究。
徐傲谦 硕士研究生，上海交通大学医学院附属瑞金医院神经外科；研究方向：脑出血的神经损伤机制研究。
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Ceramide synthase 6 induces mitochondrial dysfunction and apoptosis in hemin-treated neurons by impairing mitophagy through interacting with sequestosome 1.pdf
