PCI in Patients Undergoing Transcatheter Aortic-Valve Implantation经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 对接受经导管主动脉瓣植入术 (TAVI) 的稳定性冠状动脉疾病和严重主动脉瓣狭窄患者的好处尚不清楚。在一项国际试验中，我们以 1:1 的比例随机分配患有严重症状性主动脉瓣狭窄和至少一条冠状动脉狭窄（血流储备分数为 0.80 或更低或直径狭窄至少为 90%）的患者接受 PCI 或保守治疗，所有患者也接受 TAVI。主要终点是重大不良心脏事件，定义为任何原因导致的死亡、心肌梗死或紧急血运重建的综合结果。评估了安全性，包括出血事件和手术并发症。共有 455 名患者接受随机分组：227 名进入 PCI 组，228 名进入保守治疗组。患者中位年龄为 82 岁（四分位距，78 至 85 岁），胸外科医师协会预测死亡风险评分中位数（范围为 0 至 100%，评分越高，术后 30 天内死亡风险越高）为 3%（四分位距，2 至 4）。在中位随访期 2 年（四分位距，1 至 4）中，PCI 组有 60 名患者（26%）发生重大不良心脏事件（主要终点），保守治疗组有 81 名患者（36%）发生重大不良心脏事件（主要终点）（风险比，0.71；95% 置信区间 [CI]，0.51 至 0.99；P=0.04）。PCI 组有 64 例 (28%) 患者发生出血事件，保守治疗组有 45 例 (20%) 患者发生出血事件（风险比为 1.51；95% CI 为 1.03 至 2.22）。PCI 组有 7 例 (3%) 患者发生 PCI 手术相关并发症。在接受 TAVI 的冠状动脉疾病患者中，与保守治疗相比，在中位随访期 2 年内，PCI 的全因死亡、心肌梗死或紧急血运重建综合风险较低。
Insulin Efsitora versus Degludec in Type 2 Diabetes without Previous Insulin Treatment胰岛素 Efsitora 与 Degludec 在未接受过胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者中的比较胰岛素 efsitora alfa (efsitora) 是一种新型基础胰岛素，设计为每周给药一次。安全性和有效性数据仅限于小规模的 1 期或 2 期试验。我们进行了一项为期 52 周的 3 期平行设计、开放标签、针对目标治疗的试验，试验对象为之前未接受过胰岛素治疗的 2 型糖尿病成年人。参与者以 1:1 的比例随机分配接受 efsitora 或德谷胰岛素治疗。主要终点是从基线到第 52 周的糖化血红蛋白水平变化；我们假设 efsitora 不劣于德谷胰岛素（非劣效性边界，0.4 个百分点）。次要终点和安全终点包括使用和未使用胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体激动剂的参与者亚组中糖化血红蛋白水平的变化、第 48 至 52 周内血糖水平处于目标范围 70 至 180 毫克/分升的时间百分比以及低血糖发作。共有 928 名参与者接受随机分组（efsitora 组 466 名，degludec 组 462 名）。使用依夫西多拉后，平均糖化血红蛋白水平从基线时的 8.21% 降至第 52 周的 6.97%（最小二乘均值变化，-1.26 个百分点），使用德谷后，平均糖化血红蛋白水平从 8.24% 降至 7.05%（最小二乘均值变化，-1.17 个百分点）（估计治疗差异，-0.09 个百分点；95% 置信区间 [CI]，-0.22 至 0.04），结果显示非劣效性。在使用和未使用 GLP-1 受体激动剂的参与者中，依夫西多拉在糖化血红蛋白水平变化方面不劣于德谷。服用 efsitora 的患者血糖水平在目标范围内的时间百分比为 64.3%，服用 degludec 的患者血糖水平在目标范围内的时间百分比为 61.2%（估计治疗差异为 3.1 个百分点；95% CI，0.1 至 6.1）。服用 efsitora 的患者中，临床显著或严重低血糖的发生率为 0.58 次/年，服用 degludec 的患者中，临床显著或严重低血糖的发生率为 0.45 次/年（估计比率为 1.30；95% CI，0.94 至 1.78）。服用 efsitora 的患者未报告严重低血糖，服用 degludec 的患者报告了 6 次。两组的不良事件发生率相似。对于之前未接受过胰岛素治疗的 2 型糖尿病成人患者，每周服用一次 efsitora 在降低糖化血红蛋白水平方面不劣于每日服用一次的 degludec。Bedaquiline Monotherapy for Multibacillary Leprosy标准的麻风多药疗法可能与严重的副作用有关，这会增加对麻风患者的耻辱感和歧视。此外，耐药性麻风病带来的威胁表明需要替代药物组合和更短、更安全的多药疗法。在这项在巴西进行的开放标签概念验证研究中，我们分配了之前未接受过治疗的多菌性麻风患者接受贝达喹啉单药治疗 8 周。完成 8 周贝达喹啉疗程后，患者开始接受标准的麻风多药疗法（世界卫生组织定义），并随访 112 周。主要终点是 8 周贝达喹啉治疗后小鼠脚垫中麻风分枝杆菌阳性生长的几率与基线相比的变化。次要终点是安全性。探索性终点包括麻风病临床症状和体征的变化以及麻风分枝杆菌分子活力的变化（通过定量逆转录聚合酶链反应测定）。共有 9 名患者被纳入改良意向治疗分析。在贝达喹啉单药治疗 4 周后，所有患者麻风分枝杆菌阳性生长的几率从基线时的 100% 降至无生长。治疗 7 周后，所有患者的皮肤病变外观与基线相比均有所改善。7 名患者在治疗期间至少发生过一次不良事件（均为 1 级或 2 级）。在多菌性麻风病患者中，贝达喹啉单药治疗 4 周后可清除麻风分枝杆菌，并在 7 周后导致皮肤病变外观改善。Obecabtagene Autoleucel in Adults with B-Cell Acute Lymphoblastic LeukemiaObecabtagene Autoleucel 在成人 B 细胞急性淋巴细胞白血病患者中的应用摘要
背景
Obecabtagene autoleucel（obe-cel）是一种自体 41BB-ζ 抗 CD19 嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法，它使用中间亲和力 CAR 来减少毒性作用并提高持久性。
方法
我们对复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）成人患者（≥18岁）进行了obe-cel的1b-2期多中心研究。主要队列（队列 2A）包括患有形态学疾病的患者；队列 2B 中的患者患有可测量的残留疾病。主要终点是2A组患者的总体缓解（完全缓解或完全缓解伴不完全血液学恢复）。次要终点包括无事件生存期、总生存期和安全性。
结果
在 153 名入组患者中，127 人（83.0%）至少接受了一次 obe-cel 输注，并进行了评估。在队列 2A（94 例患者；中位随访 20.3 个月）中，77% 的患者（95% 置信区间 [CI]，67-85）获得了总体缓解，55% 的患者（95% 置信区间，45-66）获得了完全缓解，21% 的患者（95% 置信区间，14-31）获得了完全缓解但血液学未完全恢复。总体缓解率（≤40%）和完全缓解率（≤20%）的预设零假设被拒绝（P<0.001）。在至少接受过一次 obe-cel 输注的 127 名患者中（中位随访 21.5 个月），无事件生存期中位数为 11.9 个月（95% CI，8.0 至 22.1）；估计 6 个月和 12 个月无事件生存期分别为 65.4% 和 49.5%。中位总生存期为15.6个月（95% CI，12.9至无法评估）；估计6个月和12个月的总生存期分别为80.3%和61.1%。2.4%的患者出现了3级或3级以上细胞因子释放综合征，7.1%的患者出现了3级或3级以上免疫效应细胞相关神经毒性综合征。
结论
在复发或难治性B细胞ALL成人患者中，Obe-cel能产生较高的持久应答率，3级或以上免疫相关毒性反应的发生率较低。(由 Autolus Therapeutics 资助；FELIX ClinicalTrials.gov 编号：NCT04404660）。
CRISPR-Cas9 Gene Editing with Nexiguran Ziclumeran for ATTR Cardiomyopathy
使用 Nexiguran Ziclumeran 进行 CRISPR-Cas9 基因编辑治疗 ATTR 心肌病伴有心肌病的转甲状腺素蛋白淀粉样变性 (ATTR-CM) 是一种进行性、常常致命的疾病。Nexiguran ziclumeran (nex-z) 是一种基于 CRISPR-Cas9（成簇的规律间隔的短回文重复序列和相关的 Cas9 内切酶）的试验性疗法，靶向编码转甲状腺素蛋白 (TTR) 的基因。在这项 1 期开放标签试验中，我们给 ATTR-CM 患者单次静脉输注 nex-z。主要目标包括评估 nex-z 对安全性和药效学的影响，包括血清 TTR 水平。次要终点包括 N 端前 B 型利钠肽 (NT-proBNP) 水平、高敏心脏肌钙蛋白 T 水平、6 分钟步行距离和纽约心脏协会 (NYHA) 分级的变化。共有 36 名患者接受了 nex-z 治疗并完成了至少 12 个月的随访。在这些患者中，50% 为 NYHA III 级，31% 患有变异型 ATTR-CM。血清 TTR 水平相对于基线的平均百分比变化在 28 天时为 -89%（95% 置信区间 [CI]，-92 至 -87），在 12 个月时为 -90%（95% CI，-93 至 -87）。34 名患者报告了不良事件。5 名患者出现短暂性输液相关反应，2 名患者出现短暂性肝酶升高，经评估为与治疗相关。14 名患者报告了严重不良事件，其中大多数与 ATTR-CM 一致。从基线到第 12 个月，NT-proBNP 水平的几何平均因子变化为 1.02（95% CI，0.88 至 1.17），高敏性心肌肌钙蛋白 T 水平的几何平均因子变化为 0.95（95% CI，0.89 至 1.01）。从基线到第 12 个月，6 分钟步行距离的中位变化为 5 米（四分位距，-33 至 49）。共有 92% 的患者 NYHA 分级有所改善或没有变化。在这项涉及 ATTR-CM 患者的 1 期研究中，单剂量 nex-z 治疗与短暂的输注相关反应以及血清 TTR 水平的持续、快速和持久降低有关。
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms
嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应
药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状（DRESS）是一种T细胞介导的严重皮肤不良反应，其特征是在长期接触药物后出现皮疹、发热、内脏器官受累和全身症状。DRESS的发病率约为每10万人口中2例，在接受药物治疗的患者中，发病率为1/1000至1/10000，具体取决于导致DRESS的药物。芳香族抗癫痫药物与DRESS的风险最高，其次是别嘌呤醇和磺胺类抗生素。在美国，五种药物占DRESS病例的大多数，分别是别嘌呤醇、万古霉素、拉莫三嗪、卡马西平和甲氧苄啶-磺胺甲恶唑。DRESS占住院患者皮肤药物疹的高达23%，全球DRESS的死亡率在1.2%至7.1%之间，美国特有的死亡率在2019年记录为5%。临床表现包括前驱期，表现为发热、不适、咽喉痛、吞咽困难、瘙痒、皮肤烧灼感或这些症状的组合。随后通常出现风疹样发疹，起始于躯干和面部，最终扩展至超过50%的总身体表面积。面部水肿是特征性的，有助于区分DRESS和简单的风疹样药物疹。皮肤病变是多形性的，包括荨麻疹、湿疹样、苔藓样、剥脱性、红皮病、靶形、紫癜、水疱、脓疱或这些的组合。DRESS的诊断使用欧洲严重皮肤不良反应登记（RegiSCAR）评分系统，包括七个特征：核心体温高于38.5°C、至少两个不同位置的淋巴结肿大、嗜酸性粒细胞增多、非典型淋巴细胞增多、皮疹（覆盖>50%的身体表面积、特征性形态学特征或活检发现与药物超敏反应一致）、内脏器官受累和延长的恢复时间（>15天）。得分范围从-4到9，分为四个诊断确定性级别。治疗DRESS的第一步是识别并停用最可能引起DRESS的药物。系统性糖皮质激素是治疗DRESS的主要方法，用于诱导缓解和治疗复发。糖皮质激素剂量通常从0.5到1毫克/公斤体重开始，直到临床改善。对于轻度DRESS患者，高效率局部糖皮质激素治疗也取得了成功。对于高风险患者，可以考虑使用糖皮质激素节约治疗，如静脉免疫球蛋白、麦考酚酸酯、环孢素和环磷酰胺。单克隆抗体也用于治疗DRESS，包括阻断白细胞介素-5-白细胞介素-5受体轴的药物、Janus激酶抑制剂和抗CD20单克隆抗体。DRESS可能有一个延长的病程，伴有缓解和复发的发作，尽管停用了致病药物并及时开始治疗。DRESS患者应避免使用致病药物和所有结构相关的药物。尽管许多患者从DRESS中完全恢复，但有些患者有持久的并发症，包括器官功能障碍、新的自身免疫疾病和精神并发症。关键点
药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状（DRESS）
- DRESS是一种T细胞介导的严重皮肤不良反应，其特征是在长期接触药物后出现皮疹、发热、内脏器官受累和全身症状。
- DRESS约占住院患者皮肤反应的五分之一；抗生素是最常被识别的触发因素之一。
- 大约5%的DRESS病例导致死亡；存活的患者可能会有复发，以及医疗和心理后遗症。
- 鉴别诊断包括风疹样药物疹；其他严重的皮肤不良反应，如史蒂文斯-约翰逊综合征和急性泛发性发疹性脓疱病；以及其他疾病，如噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤和急性移植物抗宿主病。
- 经过验证的欧洲严重皮肤不良反应登记（RegiSCAR）评分系统是用于诊断DRESS的准则；然而，诊断标准的一些元素可能在疾病过程中的不同时间点表现出来，有些可能在疾病晚期表现出来。
- 在识别和移除致病药物后，DRESS的治疗包括支持性护理和糖皮质激素；糖皮质激素节约药物和靶向生物治疗正在出现作为这种治疗的替代品和补充品。
- 没有经过验证的测试来确定DRESS的原因；皮肤科医生或过敏免疫学家可以帮助评估药物因果关系并确定替代药物治疗。
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药物分子具有抗原性或诱导致敏作用，从而导致药物特异性 T 细胞扩增的机制有多种。CD4+ 和 CD8+ T 细胞在 DRESS 中都起着介导炎症的作用。1 型辅助性 T 细胞（Th1）产生干扰素-γ、肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 和 CXCL10 等细胞因子，2 型辅助性 T 细胞（Th2）产生白细胞介素-5、白细胞介素-4 和白细胞介素-13 等细胞因子。白细胞介素-5 与嗜酸性粒细胞的招募、活化和存活密切相关。胸腺和活化调节趋化因子（TARC，或 CCL17）主要由角质形成细胞、树突状细胞（DC）和朗格汉斯细胞产生，可招募表达 CC 趋化因子受体 4（CCR4）的 Th2 细胞。白细胞介素-13 可引导 DC 向 Th2 极化，并促进 TARC 的产生。对胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）和白细胞介素-33 有反应的第 2 组先天性淋巴细胞也会产生大量白细胞介素-5 和白细胞介素-13。病毒再活化在 DRESS 中的作用尚不完全清楚，但提出的机制包括药物合剂呈递增强、直接组织损伤和病毒特异性 T 细胞扩增。调节性 T 细胞具有阻碍免疫反应的功能，在 DRESS 的早期阶段可能会因转化生长因子-β（TGF-β）和白细胞介素-10 的作用而增殖，并促进病毒再活化。在 DRESS 的后期，调节性 T 细胞暴露于白细胞介素-6 等炎性细胞因子，可能会形成 17 型辅助性 T 细胞（Th17）表型。一些学者推测，Th17 细胞在 DRESS 后期的增殖可部分解释 DRESS 缓解后出现自身免疫后遗症的风险。CMV 表示巨细胞病毒，EBV 表示 Epstein-Barr 病毒，HHV 表示人类疱疹病毒。DRESS是一种常见的严重皮肤不良反应，表现为皮疹、发热、面部水肿、淋巴结肿大、血液学变化、肝炎、急性肾损伤或这些症状的组合，最常与抗癫痫药、抗生素、别嘌呤醇或非甾体抗炎药相关。DRESS是一种延迟的IV型超敏反应，尽管其在停用致病药物后的病程延长、与病毒再激活的关联以及并存的长期自身免疫后遗症表明涉及复杂的免疫机制。DRESS必须与其他严重的皮肤不良反应以及危及生命的疾病如噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤和急性移植物抗宿主病区分开来。DRESS的管理包括及时停用潜在的致病药物、支持性护理和免疫抑制治疗。系统性糖皮质激素是一线治疗，尽管有越来越多的证据支持其他免疫抑制和靶向治疗，包括生物制剂。尽管目前没有经过验证的DRESS诊断测试，但与皮肤科医生或过敏免疫学家的咨询和护理可能有助于评估药物因果关系和确定安全使用的药物。DRESS可能有反复发作和缓解的病程以及需要多学科随访护理和患者支持的长期后遗症。
The Art and Science of Managing Stable Coronary Artery Disease in Patients Undergoing TAVI
接受 TAVI 的患者中管理稳定冠状动脉疾病的艺术和科学
经导管主动脉瓣植入术（TAVI）是一种用于治疗主动脉瓣狭窄的革命性方法。对于同时伴有稳定型冠状动脉疾病的TAVI患者，是否进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）以及何时进行，一直存在争议。NOTION-3试验旨在探讨在TAVI前对稳定型冠状动脉疾病患者进行PCI的疗效和安全性
NOTION-3试验是一项开放标签、随机对照试验，研究了在TAVI前对有稳定冠状动脉疾病的严重主动脉瓣狭窄患者进行PCI的效果。研究结果表明，与保守治疗相比，PCI组的主要终点事件（死亡、心肌梗死或紧急血运重建）风险降低了29%，但出血风险增加了51%。PCI的最大益处似乎是由心肌梗死和紧急血运重建驱动的，且主要发生在冠状动脉直径狭窄90%或更多的患者中。
试验中，PCI可以在TAVI前或同时进行，大多数患者接受了球囊扩张式瓣膜植入。中位随访2年时，PCI组的主要终点事件发生风险较保守治疗组降低了29%，但任何轻微、重大或危及生命或致残性出血的风险增加了51%。
NOTION-3试验的结果可能改变临床实践，提示在TAVI前对生理上显著的冠状动脉狭窄（直径狭窄50%至90%）或非左主干冠状动脉病变（直径狭窄至少90%）的患者进行PCI可能是有益的。然而，TAVI后未观察到未再血管化的围手术期伤害，且从大约1年后开始，保守治疗组的心肌梗死累积发生率较PCI组更常见，而紧急冠状动脉血运重建的累积发生率则较早。这些数据表明，PCI可以在TAVI后延迟进行，以便更密切地监测残余症状、调整目标导向的药物治疗，并计划潜在的PCI（何时及是否需要）。
总的来说，NOTION-3试验为TAVI患者中PCI的疗效与安全性提供了重要依据，可能对临床治疗决策产生影响。
A New Once-Weekly Insulin — Its Effectiveness and Safety2型糖尿病是一种普遍且复杂的疾病，患者体内胰岛素效果不佳且分泌不足，导致血糖水平升高。患者确诊时通常已失去80%的胰岛素分泌能力，且这种损害会随时间进展。治疗2型糖尿病的初始标准是生活方式改变和使用胰岛素增敏药物，但随着胰岛素分泌的减少，大多数患者最终需要每天至少注射一次长效胰岛素。然而，患者对每日胰岛素注射的接受度受到多种障碍的影响，包括对针头的恐惧、多次注射的负担、对低血糖和体重增加的担忧等。临床医生在预防高血糖并发症和尽量减少干扰患者生活治疗之间感到矛盾。QWINT-2试验提供了证据，表明每周一次的胰岛素efistora alfa（efistora）与每日一次的胰岛素degludec在降低糖化血红蛋白水平方面52周内非劣效。Efsitora是一种新的基底胰岛素，由胰岛素链与人类抗体的Fc片段链接而成，其作用时间长是因为不易通过常规胰岛素降解机制从循环中清除。试验中，928名未接受过胰岛素治疗的2型糖尿病患者被随机分配接受efistora或degludec。主要终点是糖化血红蛋白水平从基线到第52周的变化，efistora和degludec的变化分别为-1.26和-1.17个百分点，显示非劣效性。在第48至52周，efistora和degludec的目标血糖范围（70至180 mg/dl）内的时间百分比分别为64.3%和61.2%。两组在临床显著或严重低血糖事件率方面相似。Efsitora没有引起过多的临床显著低血糖发作，这很重要，因为最近ONWARDS 6试验报告另一种每周一次的胰岛素icodec与degludec相比，导致了不成比例的低血糖率。因此，efistora可能在减少每日胰岛素注射负担方面提供了一个有效的选择。Long-Distance Spread of a Highly Drug-Resistant Epidemic Cholera Strain
研究人员报告称，一种高度耐药的霍乱弧菌 O1 埃尔托菌株在非洲广泛传播。Four Years of Screening for Prostate Cancer with PSA and MRI四年的筛查治疗前列腺癌，同时进行 PSA 和 MRI 检查致编辑：Hugosson 等人进行的随机试验（9 月 26 日刊）1 评估了在前列腺特异性抗原 (PSA) 水平为 3 ng/ml 或更高的患者中，对 MRI 阳性病变进行磁共振成像 (MRI) 靶向活检与 MRI 靶向活检加系统活检的标准方法进行比较，以检测出临床上不显著的前列腺癌（主要结果）和临床上显著的前列腺癌（次要结果）。Asciminib in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia致编辑：Hochhaus 等人撰写的 ASC4FIRST 试验报告和 Abruzzese 撰写的随附社论（9 月 12 日刊）探讨了使用 asciminib 作为慢性粒细胞白血病 (CML) 一线治疗的效果。由于中位随访期不到 1.5 年，对 asciminib 安全性的任何结论显然为时过早。例如，尼洛替尼的血管毒性作用花了 6 年时间才为公众所知。Pomalidomide in Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia致编辑：Al-Samkari 等人在一项关于泊马度胺治疗遗传性出血性毛细血管扩张症 (HHT) 的随机试验中（9 月 19 日刊）指出，泊马度胺比沙利度胺更适合治疗 HHT，因为泊马度胺副作用较少。然而，沙利度胺毒性过大的证据来自对多发性骨髓瘤患者的研究，这些患者的沙利度胺剂量范围为每日 200 毫克至 800 毫克。Cryoglobulinemia — One Name for Two Diseases致编辑：在 Cacoub 及其同事发表的关于冷球蛋白血症的评论文章（10 月 17 日刊）中，除了丙型肝炎病毒 (HCV) E2 蛋白刺激淋巴细胞外，混合性冷球蛋白的病理生理学缺少一个简单的解释，这无法解释混合性冷球蛋白的特征是刺激克隆产生具有类风湿因子活性的 IgM。E2 蛋白并不存在于导致混合性冷球蛋白出现的几种病原体中。
