1. TNF抑制剂：经典与进展
TNF抑制剂的历史：
首个药物：英夫利昔单抗（Infliximab），1998年FDA批准用于克罗恩病。
其他药物包括阿达木单抗（Adalimumab）、戈利木单抗（Golimumab）、赛妥珠单抗（Certolizumab）及依那西普（Etanercept）。
最新进展：小分子TNF抑制剂及双特异性抗体正在研发中。
主要适应症：
炎症性疾病：类风湿性关节炎（RA）、银屑病、银屑病关节炎、炎症性肠病（IBD）、葡萄膜炎。
机制：通过阻断TNF与其受体TNFR1/TNFR2结合，抑制炎症信号传递。
药物特点：
英夫利昔单抗（Infliximab）：鼠-人嵌合抗体，较早开发，适用于RA和IBD。
阿达木单抗（Adalimumab）：全人源化IgG1抗体，疗效稳定。
依那西普（Etanercept）：TNFR2的融合蛋白，可结合TNF及淋巴毒素-α。
赛妥珠单抗（Certolizumab）：无Fc结构，PEG化延长半衰期。
戈利木单抗（Golimumab）：长效全人源化IgG1抗体。
2. TNFSF靶点治疗：现状与潜力
TNFSF作用机制：
包括18种TNFSF配体和29种TNFRSF受体。
参与适应性和先天性免疫调节，异常激活可导致自身免疫疾病和炎症。
已获批准的TNFSF相关药物：
BAFF/APRIL靶向：
Belimumab（倍力木单抗）：2011年批准用于系统性红斑狼疮（SLE）。
Telitacicept（泰爱）：中国批准用于SLE，正在进行IgA肾病和干燥综合征研究。
RANK–RANKL：
Denosumab（地舒单抗）：治疗骨质疏松及骨转移。
CD30–CD30L：
Brentuximab vedotin（Adcetris）：用于霍奇金淋巴瘤。
BCMA靶向：
Teclistamab：BCMA/CD3双特异性抗体，用于多发性骨髓瘤。
新兴靶点：
OX40–OX40L：在特应性皮炎中改善症状，减少TH2/TH17炎症。
TL1A–DR3：在IBD中显示临床疗效，特别是在溃疡性结肠炎中表现突出。
LIGHT–LTβR：调节免疫微环境，在炎症性肺病中有潜力。
3. TNFSF治疗在癌症中的应用
已批准药物：
Brentuximab Vedotin（Adcetris）：靶向CD30，用于霍奇金淋巴瘤。
CAR-T细胞疗法：靶向BCMA（如Idecabtagene vicleucel），用于多发性骨髓瘤。
新兴策略：
4-1BB激动剂：增强T细胞抗肿瘤功能。
TRAIL受体激动剂：诱导肿瘤细胞凋亡。
CD40激动剂：增强抗原递呈细胞的活性。
4. 临床挑战与解决策略
挑战：
靶点表达的异质性：如某些TNFRSF在疾病中的表达有限。
单一治疗的局限性：部分患者对TNF抑制剂或单一TNFSF靶向治疗无反应。
毒性与副作用：如4-1BB激动剂导致肝毒性，Fas激动剂诱发肝细胞凋亡。
策略：
组合疗法：联合TNF/TL1A、OX40L/IL-13等靶点，增强治疗效果。
精准医学：通过基因多态性及生物标志物选择适合的患者群体。
双特异性抗体：如BCMA/CD3或TNFR2/PDL1双功能抗体，优化疗效与特异性。
快速记忆法
TNF抑制剂口诀：
“阿达英夫抗炎来，赛妥依那和戈利。”
意思是阿达木单抗、英夫利昔单抗、赛妥珠单抗、依那西普和戈利木单抗是主要TNF抑制剂。
BAFF/APRIL靶点口诀：
“BAFF和APRIL双重抑，狼疮蛋白尿都减低。”
癌症治疗口诀：
“CAR-BCA（BCMA/CD3），CD30毒瘤杀伤力。”
组合治疗记忆：
“TNF加TL，IBD疗效翻倍齐。”
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41573-024-01053-9
