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关键词：AD；X染色体；遗传变异；性别差异；Translational Psychiatry
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阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆形式，占所有痴呆病例的60%至80%【1】。尽管全基因组关联研究（GWAS）已经识别出多个与AD风险相关的遗传变异，然而，这些研究通常未将X染色体纳入分析范围【2】。X染色体由于其独特的遗传特性，如女性中的一个等位基因的转录沉默、男性的半合子状态和重组模式，给分析带来了挑战。考虑到X染色体上的基因可能对AD的发病风险有影响，特别是在性别差异方面，对X染色体进行全基因组关联研究显得尤为重要。此外，性别差异在AD的流行病学、病理生理学以及临床表现中均有体现。例如，女性AD患者的发病率高于男性，而且女性患者在病程中表现出更快的认知功能下降。这些现象提示，性别可能是影响AD风险和疾病进程的一个重要因素。
204年9月4日，Emily Simmonds 等研究学者在 Translational Psychiatry 杂志上发表了题为 Chromosome X-wide association study in case control studies of pathologically confirmed Alzheimer’s disease in a European population 的研究论文【3】。研究发现X染色体上的特定基因变异与AD风险相关，且这种关联可能因性别而异。
研究识别了四个在至少两个研究中复制的暗示性相关基因：DDX53、IL1RAPL1、TBX22和SH3BGRL。
TBX22基因中的rs5913102位点在元分析数据中达到了染色体范围的显著性。
在女性中，NXF5基因的rs5944989位点达到了染色体范围的显著性，但在男性中没有。
(如需原文，请加微信healsana获取，备注20240904TP)
主要研究结果
研究者在三个独立的欧洲人队列中进行了X染色体全基因组关联研究（XWAS），包括1970例病理确诊的AD病例和1113名对照。研究者在男性和女性中分别鉴定了与AD风险相关的遗传变异，并进行了Meta分析。
🔷 暗示性相关基因：
研究识别了四个暗示性相关的基因，这些基因在至少两个研究中显示出与AD的关联。这些基因包括DDX53、IL1RAPL1、TBX22和SH3BGRL。
🔷 性别特异性显著性：
在Meta分析中，TBX22基因中的rs5913102单核苷酸多态性（SNP）达到了染色体范围的显著性。此外，研究还发现NXF5基因中的rs5944989 SNP在女性中显示出染色体范围的显著性，但在男性中没有。
🔷 基因表达模式：
研究者进一步利用公开的表达数据集，包括人和小鼠的批量和单细胞RNA测序数据，来探索这些X染色体上的潜在风险基因在不同细胞类型中的表达模式。例如，DDX53在星形胶质细胞中表达最高，IL1RAPL1在少突胶质细胞和神经元中表达最高，而SH3BGRL在小胶质细胞中表达最高。
🔷 性别差异：
研究结果揭示了性别在AD遗传风险中的作用，特别是NXF5基因在女性中的显著性，这表明性别可能是影响AD遗传风险的重要因素。
上述研究结果为理解X染色体上基因与AD风险之间的关联提供了新的见解，并为未来的研究和潜在的临床应用奠定了基础。
图2. 所有队列的结果摘要
图3. Ingenuity 通路分析 （IPA） 探索候选基因在Ingenuity编目中的各种哺乳动物物种内的组织和细胞类型
临床意义和科研启发：
原文链接：
【1】Hebert LE, Weuve J, Scherr PA, Evans DA. Alzheimer disease in the United States (2010-2050) estimated using the 2010 census. Neurology. 2013;80:1778–83.
【2】Gorlov IP, Amos CI. Why does the X chromosome lag behind autosomes in GWAS findings? PLoS Genet. 2023;19:e1010472
【3】https://doi.org/10.1038/s41398-024-03058-9
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作者：Amber Wang，编辑：Jessica，微信号：Healsanq。助理：ChatGPT
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