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关键词：AD；蛋白质组学；Aβ斑块；tau缠结；Nature Neuroscience阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，其特征性病理变化包括大脑中的β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau蛋白缠结的形成。这些病理特征是AD诊断的关键指标，并且与认知功能衰退紧密相关。尽管AD的确切病因尚未完全阐明，但普遍认为Aβ和tau的异常积累在疾病发展中起着核心作用【1】。蛋白质组学作为后基因组时代的重要研究领域，能够提供关于细胞和组织功能状态的全面信息。在AD研究中，蛋白质组学技术被用来分析患者脑脊液中的蛋白质表达变化，以期发现与疾病发展相关的生物标志物。此外，结合放射性配体PET成像技术，可以在活体中直接测量Aβ斑块和tau缠结的分布和负荷，为研究AD的分子病理学提供了强有力的工具【2】。2024年8月26日，Alexa Pichet Binette 等研究学者在国际著名期刊 Nature Neuroscience 上发表题为 Proteomic changes in Alzheimer disease associated with progressive Aβ plaque and tau tangle pathologies 的研究论文【3】。本研究利用蛋白质组学和PET成像技术相结合的方法，旨在深入探讨AD患者脑脊液中的蛋白质表达谱变化，以及这些变化与Aβ斑块和tau缠结病理之间的关系。研究发现了127种差异丰富的蛋白质（DAPs）横跨AD谱系，其中与Aβ相关的最强蛋白质主要在胶质细胞中表达，包括SMOC1和ITGAM。与tau缠结负荷和tau累积独立相关的一打蛋白质与ATP代谢相关，且在神经元中优先表达。研究结果强调了AD的独特蛋白质组，并为针对不同疾病阶段的复杂神经反应、潜在生物标志物和治疗提供了见解。![]()
（如需原文，请加微信healsana获取，备注20240826NN）研究团队通过脑脊液蛋白质组学分析，发现了127种在AD谱系中差异丰富的蛋白质。这些蛋白质的变化与AD的病理进程有关。研究发现，与Aβ病理相关的最强蛋白质主要在胶质细胞中表达，例如SMOC1和ITGAM。同时，与tau缠结负荷和tau累积独立相关的蛋白质与ATP代谢相关，并在神经元中优先表达。研究指出，只有20%的DAPs在其他神经退行性疾病中也发生了变化，这强调了AD具有独特的蛋白质组特征。研究揭示了两个与蛋白质代谢和微胶质免疫反应相关的蛋白质共表达模块，这些模块包含了大多数DAPs，并且在AD发展的连续体上呈现出相反和错开的轨迹。研究在活体内揭示了与Aβ和tau蛋白病理相关的蛋白质特征，为理解复杂的神经反应提供了见解，并可能为针对不同疾病阶段的生物标志物和治疗提供了潜在的靶点。研究结果有助于对AD病理进行更精确的分期，并可能有助于识别新的疾病机制，这些机制可能成为未来治疗干预的目标。通过这些发现，研究提供了对AD病理进程中蛋白质变化的深入理解，并可能有助于开发新的生物标志物和治疗策略。Fig. 2 脑脊液中Aβ和tau病理比较的蛋白质差异丰度图
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Fig. 3 通过PET、细胞类型和功能富集对差异丰富蛋白质（DAPs）的特征图
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Fig. 4 与纵向tau-PET相关的DAPs图
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Fig. 5 非AD神经退行性疾病中差异表达的蛋白质和关键蛋白质的轨迹图
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Fig. 6 来自蛋白质共表达的生物学模块图
本研究通过蛋白质组学分析与PET成像技术的结合，揭示了与AD病理相关的特定蛋白质变化，为早期诊断和疾病进展监测提供了潜在的生物标志物。特别是，研究发现的与Aβ斑块和tau缠结相关的蛋白质，为开发针对这些病理特征的新型治疗策略提供了可能。此外，研究还指出了AD与其他神经退行性疾病在蛋白质表达上的特异性差异，有助于更精确地区分和治疗AD。科研启发：
在科研层面，本研究的方法学创新为未来的生物标志物发现和疾病机理研究提供了新的技术路径。通过大规模样本的深入分析，研究不仅识别了关键的蛋白质变化，还探讨了这些变化与细胞类型、功能过程的关联，为理解AD的复杂生物学网络提供了新的视角。同时，研究中发现的蛋白质共表达模块，为进一步探索AD的病理生理学和免疫反应提供了新的研究方向。
【1】https://doi.org/10.1007/BF00308809【2】https://doi.org/10.1038/s41593-021-00999-y【3】https://doi.org/10.1038/s41593-024-01737-w声明：
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作者：Amber Wang，微信号：Healsana。助理：ChatGPT征战AD公众号，以分享阿尔茨海默病领域最新研究为主旨，希望由此推动由实验室向临床应用的转化。欢迎您的投稿与合作；也希望其他医学科学家以推文的形式分享您的研究成果。运营：美国Healsan咨询公司AD项目组，专注于临床科研及临床试验的服务公司，擅长于针对阿尔茨海默病的临床科研设计及临床试验结果的报告撰写。
