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关键词：AD；发病年龄；Aβ；tau；PET；皮层萎缩；Scientific Reports阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型，其特征是脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的异常沉积。根据发病年龄，AD可分为早发型（EOAD）和晚发型（LOAD），其中EOAD指在65岁以前发病的AD，而LOAD则指65岁以后发病【1】。EOAD和LOAD在临床表现、病理进展和对治疗的响应上存在差异【2】，了解这些差异对于制定针对性的诊断和治疗策略至关重要。2024年9月3日，Jaelim Cho 等研究学者在国际著名期刊 Scientific Reports 上发表题为 Heterogeneity of factors associated with cognitive decline and cortical atrophy in early- versus late-onset Alzheimer’s disease 的研究文章【3】。本研究强调了在EOAD和LOAD治疗策略中考虑病理机制差异的重要性。对于EOAD，针对tau蛋白的治疗可能更为有效；而在LOAD，除了针对Aβ和tau蛋白的治疗外，还需要考虑脑血管病变和血管风险因素的管理。![]()
（如需原文，请加微信healsana获取，备注20240903SR）本研究共纳入了40名EOAD、34名LOAD患者和65名健康志愿者，以探讨与认知功能下降和皮层萎缩相关的异质性因素。- 平均年龄：EOAD组为59.7岁，而LOAD组为76.9岁。
- 性别分布：EOAD组女性占比32.5%，LOAD组女性占比26.5%，显示出轻微的性别差异。
- 高血压比例：EOAD组中15.0%的患者有高血压病史，而LOAD组这一比例显著增加至41.2%，这可能反映了血管风险因素在疾病进展中的潜在作用。
- 淀粉样蛋白阳性：所有参与者均通过正电子发射断层扫描（PET）确认为淀粉样蛋白阳性，
- 白质高信号（WMH）体积：EOAD组平均为3733.5 mL，LOAD组平均为7848.7 mL，这可能与LOAD组中更常见的脑血管病变有关。
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- Global THK retention（作为tau蛋白病理的生物标志物）与多个认知功能测试得分呈显著负相关，包括迷你精神状态检查（MMSE）、临床痴呆评定总和（CDR-SOB）、数字跨度测试、连线测试（RCFT）复制和完成、动物命名测试（COWAT）以及轨迹制作测试A（TMT-A）。
- 此外，Global FLUTE retention水平（作为Aβ病理的生物标志物）也与部分认知测试得分相关。
- Global FLUTE retention水平显著关联于MMSE、CDR-SOB、前向数字跨度、后向数字跨度、SVLT即时回忆、RCFT识别、动物命名COWAT、颜色命名K-CWST、TMT-A和TMT-B。
- 白质高信号（WMH）体积增加与动物命名COWAT和TMT-A得分降低显著相关。
- 血脂异常与命名K-BNT和TMT-B得分降低显著相关。
上述发现表明，在EOAD中，tau蛋白病理（Global THK retention）与认知功能下降密切相关，而在LOAD中，淀粉样蛋白病理（Global FLUTE retention）对多数认知测试结果有显著影响，但其他因素如高血压、脑血管病变和血脂异常等因素对认知功能有显著影响。这些结果强调了EOAD和LOAD在病理机制上的差异，提示治疗策略需针对不同亚型的特点进行个体化调整。![]()
表2. 与EOAD和LOAD中神经心理学测试结果相关的因素![]()
图1. 与EOAD和LOAD中神经心理学测试结果相关的因素的相对重要性
反映tau蛋白病理（Global THK retention）是影响皮层厚度的主要因素，而反映淀粉样蛋白病理（Global FLUTE retention）也有一定影响，二者相对重要性分别为26.62%和18.55%，总R平方值为65.26%。皮层厚度受多种因素影响，包括腔隙性脑梗死数量、脑微出血（CMBs）、Global FLUTE retention、糖尿病（DM）和中风病史，但没有单一因素起决定性作用。其中腔隙性脑梗死数量具有最大相对重要性为11.82%，总R平方值为30.53%。
上述结果表明，EOAD和LOAD在影响大脑结构的病理机制上存在差异。
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图2. EOAD和LOAD中与平均皮质厚度相关的因素的相对重要性
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图3. EOAD和LOAD中与区域皮层厚度相关的因素的相对重要性本研究通过对比早发型阿尔茨海默病（EOAD）和晚发型阿尔茨海默病（LOAD）患者的认知功能和皮层厚度相关因素，揭示了两种亚型在病理机制上的显著差异。在EOAD中，tau蛋白病理的全球THK保留是影响认知功能和皮层厚度的关键因素，而在LOAD中，除了淀粉样蛋白病理外，血管病变和血管风险因素如高血压、脑微出血和血脂异常也对认知功能和皮层厚度产生重要影响。这些发现强调了在临床治疗和药物开发中，需要针对EOAD和LOAD的不同病理特点制定个性化的治疗方案。同时，这也提示了未来研究应进一步探索这些病理因素如何交互作用，并开发针对性的治疗方法，以改善不同亚型阿尔茨海默病患者的临床结果。此外，研究还表明，对于LOAD患者，控制血管风险因素和治疗脑血管病变可能对延缓疾病进展具有重要意义。【1】Zhu, X.-C. et al. Rate of early onset Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. Ann. Transl. Med. 3 (2015).【2】Cho, H. et al. Longitudinal changes of cortical thickness in early-versus late-onset Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging 34, e1929–e1921 (2013).【3】https://doi.org/10.1038/s41598-024-71402-6声明：
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作者：Amber Wang，微信号：Healsana。助理：ChatGPT征战AD公众号，以分享阿尔茨海默病领域最新研究为主旨，希望由此推动由实验室向临床应用的转化。欢迎您的投稿与合作；也希望其他医学科学家以推文的形式分享您的研究成果。运营：美国Healsan咨询公司AD项目组，专注于临床科研及临床试验的服务公司，擅长于针对阿尔茨海默病的临床科研设计及临床试验结果的报告撰写。
