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关键词：AD；tau蛋白；PET配体；冷冻电镜；Nature Communications
阿尔茨海默病（AD）是一种以进行性认知功能衰退为特征的神经退行性疾病。其病理特征包括淀粉样蛋白斑块（Aβ）和（NFTs）的累积，其中后者主要由tau蛋白纤维组成。正电子发射断层扫描（PET）配体的应用显著提高了AD的诊断准确性和对疾病进展的理解。第一代tau-PET配体使得tau缠结的体内检测成为可能，但为了提高特异性、药代动力学和亲和力，第二代tau-PET配体被开发出来。MK-6240作为一种第二代tau-PET配体，因其高亲和力和亚纳摩尔级的EC50值而被广泛应用于临床研究。MK-6240能够与tau纤维中的特定氨基酸残基结合，但其确切的结合模式和结构基础尚不清楚【1】。
2024年10月1日，Peter Kunach 等研究学者在国际顶尖学术期刊 Nature Communications 上发表题为 Cryo-EM structure of Alzheimer’s disease tau filaments with PET ligand MK-6240 的研究论文【2】。本研究旨在通过冷冻电镜（cryo-EM）技术揭示MK-6240与tau纤维的结合模式，为基于结构的配体设计提供信息，以改善tau淀粉样蛋白的检测和治疗。
研究确定了第二代高亲和力PET配体MK-6240在与tau成对螺旋纤维（PHF）的裂隙中以1:1的比例结合的结构，揭示了MK-6240 PET在量化AD中PHF沉积的基础，并可能促进针对tau淀粉样蛋白的优越配体的结构基础设计。
（如需原文，请加微信healsana获取，备注20241001NC）🔷 MK-6240与tau纤维的结合位点：
通过冷冻电镜技术，研究人员确定了MK-6240与tau成对螺旋纤维（PHF）的结合位点。研究发现MK-6240以1:1的比例结合在tau PHF的裂隙中，与tau蛋白的特定氨基酸残基 [谷氨酰胺351 (Q351)、赖氨酸353 (K353)和异亮氨酸360 (I360)]相互作用。
研究人员使用冷冻电镜技术解析了MK-6240与tau PHF复合物的结构，分辨率达到2.31埃（Å），这一高分辨率结构揭示了MK-6240与tau蛋白的精确结合模式。MK-6240在tau PHF的裂隙中呈现出倾斜的柱状排列，与纤维轴大约成43度角。这种结合模式避免了与MK-6240的卤素原子发生立体阻碍，并且与tau纤维的扭曲相一致。MK-6240的6-Azaindole环与K353形成氢键，而其异喹啉环上的氟原子与Q351的脂肪链形成疏水接触。此外，还观察到可能涉及I360的次化学计量相互作用。MK-6240的结合引起了tau蛋白氨基酸残基的重排，尤其是在α-碳根均方偏差（RMSD）值上，与未结合的PHF模型相比，MK-6240结合的PHF模型显示出更大的构象变化。通过SymDOCK对接软件，研究人员在silico验证了MK-6240的结合位点，发现对接得分第九高的构象与电子密度图最为吻合，进一步证实了实验结果的准确性。上述研究结果不仅阐明了MK-6240如何与tau蛋白纤维相互作用，而且为开发新的PET成像剂和潜在的治疗药物提供了重要的结构信息。这些发现有助于理解tau蛋白纤维在AD中的作用机制，并为未来的药物设计提供了新的策略。
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图1. 与 tau PHF 结合的 MK-6240 的结构
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图2. MK-6240 和 PHF 之间的静电相互作用以及对接预测与实验结果的对应关系
本研究通过冷冻电镜技术揭示了MK-6240与阿尔茨海默病中tau蛋白纤维的高分辨率结合模式，有助于开发更精确的PET成像剂，从而提高AD的早期诊断率和疾病进展监测的准确性。此外，这些发现对于科研领域也提供了新的启示，特别是在结构基础药物设计方面，通过理解配体与靶标蛋白的相互作用，可以指导设计出更有效、更特异的新药物，以阻断或逆转tau蛋白的异常聚集，为AD治疗提供新策略。同时，这些研究结果还可能对其他涉及蛋白质聚集的神经退行性疾病的研究和治疗具有潜在的影响。【1】Betthauser, T. J. et al. In vivo characterization and quantification of neurofibrillary Tau PET Radioligand 18F-MK-6240 in humans from Alzheimer disease dementia to young controls. J. Nucl. Med. 60, 93–99 (2019).【2】https://doi.org/10.1038/s41467-024-52265-x本文只是分享和解读公开的研究论文及其发现，以作科学文献记录和科研启发用；并不代表作者或本公众号的观点，更不代表本公众号认可研究结果或文章。为了给大家提供一个完整而客观的信息视角，我们有时会分享有冲突或不同的研究结果。请大家理解，随着对疾病的研究不断深入，新的证据有可能修改或推翻之前的结论。作者：Amber Wang，微信号：Healsana。助理：ChatGPT征战AD公众号，以分享阿尔茨海默病领域最新研究为主旨，希望由此推动由实验室向临床应用的转化。欢迎您的投稿与合作；也希望其他医学科学家以推文的形式分享您的研究成果。运营：美国Healsan咨询公司AD项目组，专注于临床科研及临床试验的服务公司，擅长于针对阿尔茨海默病的临床科研设计及临床试验结果的报告撰写。
