Bringing medical advances from the lab to the clinic.
关键词：大脑衰老；深度学习；神经退行性疾病；异质性；Nature Medicine随着人口老龄化的加剧，理解大脑衰老过程中的结构变化及其与生活方式、环境和遗传因素的关系变得尤为重要。大脑衰老是一个复杂的多维度过程，受到多种病理和生物学因素的交织影响。这些因素共同促成了大脑结构的异质性变化，包括不同脑区的萎缩和功能衰退，这些变化可能与神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）的发生发展密切相关【1】。传统的研究方法在揭示个体间大脑衰老异质性方面存在限制。近年来，随着磁共振成像（MRI）技术的进步和人工智能（AI）的发展，研究者开始利用更先进的技术手段来探究大脑衰老的深层机制。深度学习等机器学习方法在分析大量神经影像数据方面显示出巨大潜力，能够揭示大脑衰老过程中微妙的、个体化的模式。近日，来自美国宾夕法尼亚大学等研究机构的 Christos Davatzikos 等人在国际著名期刊 Nature Medicine 上发表题为 Brain aging patterns in a large and diverse cohort of 49,482 individuals 的研究文章【2】。通过开发和应用一种新型的深度学习算法——Surreal-GAN，来识别和量化大脑衰老的多维模式，并探索这些模式与个体的生物医学特征、生活方式和遗传因素之间的关联。研究期望通过这种方法，能够更精确地理解大脑衰老的异质性，为早期识别神经退行性疾病的风险、制定个性化的预防和干预策略提供科学依据。本研究发现了与衰老和神经退行性疾病相关的五种大脑萎缩模式，并通过分析近5万人的大型队列数据，揭示了这些模式与生物医学、生活方式和遗传因素的关联，为理解大脑衰老的异质性提供了新的视角。![]()
（如需原文，请加微信healsana获取，备注20240815NM）1. Surreal-GAN多维度解析大脑衰老模式Surreal-GAN 是一种深度生成模型，它结合了一系列有效的正则化约束，用于从参考人群（REF）的大脑测量数据中学习到目标人群（TAR）的多种转变。REF人群通常指的是未进入衰老阶段或健康对照组的个体，而TAR人群则可能包括正在经历衰老或与疾病相关的群体。通过这种学习过程，Surreal-GAN能够捕捉与特定条件相关的主要大脑变化维度或模式，同时最小化混杂变化的影响。这种模型不仅揭示了大脑衰老的多维特征，还考虑了个体间的异质性，允许同一参与者表现出多种潜在病理过程的共存。通过这种方法，研究人员能够更深入地理解大脑衰老的复杂性，并为早期诊断和个性化治疗提供科学依据。
![]()
图1. Surreal-GAN通过多维表征方法解析大脑衰老的异质性通过引入高斯Copula对相关性进行参数化，改进了Surreal-GAN模型，以解决原始模型在处理大脑变化相关性时的局限性。这一改进使得模型在半合成数据上展现出对不同程度模拟相关性的稳健处理能力，并在实际数据实验中有效地推导出相关的R-指数，捕捉了潜在病理机制之间的相互作用。![]()
图2. Surreal-GAN识别出五个大脑衰老的维度应用Surreal-GAN模型于11项研究的49,482名参与者，定义了包括1,150名年轻健康个体(REF组)和8,992名年老个体(TAR组)的训练集，成功揭示了大脑衰老的多维模式。模型结果在独立训练集上得到验证，且在男性和女性中均显示出良好的性别特异性和一致性。这些发现强调了性别在大脑衰老模式中的重要性，并为进一步探讨性别差异提供了基础。通过基于体素的形态测量分析技术，揭示了五种R指数与特定大脑区域萎缩的关联：R1与尾状核和壳核的亚皮层萎缩相关；R2关联海马旁回的局部萎缩；R3与顶-颞区域的萎缩程度有关；R4反映额叶和顶枕叶的弥漫性皮层萎缩；R5指示以岛叶为中心的周围沟萎缩。同时，白质高信号（WMH）体积与R2至R5显著正相关，尤其是R5，且五个R指数间存在相互关联，特别是R3、R4和R5，这可能指示大脑萎缩模式间的交互作用和多种病理过程的共存。研究发现所有R指数均与实际年龄有显著的相关性，尤其是R5。男性在R3和R5指数上显示出比女性更高的大脑萎缩程度。尽管教育水平对大脑功能有重要影响，但仅R3与教育水平呈现小幅度的显著相关性，因此后续分析中未对教育水平进行校正。
本研究利用UK Biobank数据分析了R指数与14种慢性疾病风险的关联，包括MCI/痴呆、中风、多发性硬化症等。结果显示，MCI/痴呆组在R2、R3和R5上的R指数显著升高，多发性硬化症患者在R3、R4和R5上表现出更快速的大脑衰老，精神分裂症和帕金森病患者在R3和R5上也显示出更多的大脑萎缩。R5与多种慢性疾病相关，尤其在高血压和糖尿病患者中，这些疾病对R5维度的大脑变化有显著影响。研究结果揭示了R指数在反映不同慢性疾病对大脑衰老影响方面的潜力。![]()
图3. R指数与慢性疾病、轻度认知障碍/痴呆进展以及死亡风险相关研究揭示了R指数在预测疾病进展和死亡率方面的有效性。在2700名参与者的纵向研究中，R2、R4和R5与认知正常到轻度认知障碍的转变风险相关，而R2、R3和R5与从轻度认知障碍到痴呆的进展风险相关。R2和R3是关键的预测因子。在60岁以上的人群中，结合R2、R5以及年龄和性别能提高对认知衰退风险的预测准确性。同时，R3、R4和R5与死亡风险相关，其中R5是最显著的预测指标。这些发现证实了R指数在预测慢性疾病进展和死亡风险方面的潜在应用价值。研究显示R指数与认知功能及生物标志物存在显著关联。R2、R3和R5与ADNI队列中的多种认知评分有一致的显著相关性，其中R2与记忆功能尤为相关，而R3与执行功能和记忆表现关联密切。此外，R2和R3与AD标志物CSF-pTau181和CSF-Aβ42水平有显著的正负相关性。R5与多种其他生物标志物相关，可能反映止血和炎症机制，这些发现为理解大脑衰老和阿尔茨海默病的复杂机制提供了新的视角。研究评估了生活方式和环境因素对五个大脑萎缩维度变异的影响。通过偏相关分析，研究者发现饮酒与所有五个萎缩维度的大脑萎缩有显著统计关联，而吸烟状态主要与R3至R5维度的表达相关。特别是，R4和R5维度与这些生活方式因素的关联最为显著。此外，R3维度还与怀孕和社交休闲活动有显著关联；R4维度与多种饮食习惯有额外的关联；而R5维度则专门与长期疾病、情绪因素、睡眠和环境因素相关。详细的相关性数据和P值可以在补充数据4中找到。研究通过全基因组关联研究（GWAS）发现，五个R指数分别与16、17、13、9和18个基因位点显著相关。其中38个位点在EMBL-EBI GWAS目录中未曾与任何临床特征相关联。这些基因变异与3895种临床特征有关，主要涉及不同脑区体积和白质束的微观结构特征。此外，这些基因位点还与其他器官系统的特征有关，例如，R1和R5位点与身体形态和心血管系统特征相关，R3和R5位点与精神疾病和心理学特征如精神分裂症、抑郁和焦虑情绪相关联。特别是，R5位点特别与白质高信号（WMH）相关的特征有关。通过基因集富集分析，发现R1维度在响应皮质醇的生物学途径中富集，这与应对压力的调节有关。
本研究通过Surreal-GAN模型分析揭示了大脑衰老的多维模式，为个性化医疗和早期干预提供了新的工具和方法。- 通过识别个体特定的大脑萎缩模式，医生可以更早地预测疾病风险，为患者提供定制化的预防和治疗策略。
- R指数与遗传变异的关联揭示了衰老过程中潜在的生物学途径，为药物发现和再利用提供了新的靶点。
- 研究结果强调了考虑性别和生活方式因素在大脑健康中的重要性，为未来的流行病学研究和临床试验设计提供了新的维度和思路。
未来研究可以进一步探索这些模式在不同人群中的表现，以及如何将这些发现应用于临床实践，提高对神经退行性疾病的诊断和治疗效果。
【1】Peters, R. Ageing and the brain. Postgrad. Med J. 82, 84–88 (2006)【2】https://doi.org/10.1038/s41591-024-03144-x声明：
本文只是分享和解读公开的研究论文及其发现，以作科学文献记录和科研启发用；并不代表作者或本公众号的观点，更不代表本公众号认可研究结果或文章。
为了给大家提供一个完整而客观的信息视角，我们有时会分享有冲突或不同的研究结果。请大家理解，随着对疾病的研究不断深入，新的证据有可能修改或推翻之前的结论。
作者：Amber Wang，微信号：Healsana。助理：ChatGPT征战AD公众号，以分享阿尔茨海默病领域最新研究为主旨，希望由此推动由实验室向临床应用的转化。欢迎您的投稿与合作；也希望其他医学科学家以推文的形式分享您的研究成果。运营：美国Healsan咨询公司AD项目组，专注于临床科研及临床试验的服务公司，擅长于针对阿尔茨海默病的临床科研设计及临床试验结果的报告撰写。
