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关键词：AD；小胶质细胞；Cat B；PI3K-Akt 信号通路；Neuropsychopharmacology阿尔茨海默病（AD）是一种以进行性认知功能障碍为特征的神经退行性疾病。Aβ淀粉斑的积累是AD的主要病理特征之一，而小胶质细胞作为中枢神经系统中主要的免疫细胞，在Aβ的清除中发挥着关键作用。然而，小胶质细胞对Aβ的清除效率和机制尚未完全阐明【1】。组织蛋白酶 B（CatB）是一种在溶酶体中发挥作用的半胱氨酸蛋白酶，已知其在多种细胞过程中发挥作用，包括细胞迁移、吞噬和炎症反应。研究表明，CatB 通过小胶质细胞介导的神经炎症或异常的神经元消化系统参与小胶质细胞或神经元中的 AD 病理【2】。基于此，Muzhou Jiang 等研究学者在 Neuropsychopharmacology 期刊上发表题为 Cathepsin B modulates microglial migration and phagocytosis of amyloid β in Alzheimer’s disease through PI3K-Akt signaling 的研究论文【3】。本研究旨在探讨CatB在小胶质细胞清除Aβ中的作用，并揭示其潜在的分子机制，为开发新的AD治疗策略提供重要信息。研究发现，CatB在调节小胶质细胞的Aβ清除中发挥关键作用，其缺失会降低Aβ的清除效率并加剧小鼠的认知能力下降。此外，CatB通过激活PI3K-Akt信号通路来调节小胶质细胞的功能。![]()
（如需原文，请加微信healsana获取，备注20190920N）🔷 体内实验：
研究使用野生型（WT）和CatB基因敲除（CatB−/−）小鼠，通过立体定位注射Aβ至海马区，评估小鼠的认知变化、Aβ代谢和神经炎症。
CatB在Aβ清除中的作用：与WT小鼠相比，CatB−/−小鼠在海马区注射Aβ后，Aβ的清除效率显著降低，并且认知功能下降更为严重。
CatB表达的增加：外源性Aβ显著增加了激活的小胶质细胞中CatB的表达，表明CatB可能参与了小胶质细胞对Aβ的响应。
CatB对认知功能的影响：CatB缺失的小鼠在行为测试中表现较差，显示出记忆和学习能力的下降。
CatB对小胶质细胞的影响：CatB的抑制或基因敲除显著减少了小胶质细胞的迁移能力，表明CatB在小胶质细胞迁移中起着重要作用。
CatB对神经炎症的影响：CatB缺失的小鼠在Aβ处理后，小胶质细胞的炎症反应减弱，这可能与CatB在炎症信号通路中的调节作用有关。
- CatB对小胶质细胞迁移的影响：在体外细胞划痕实验中，CatB基因敲除或药理学抑制CatB显著减少了小胶质细胞的迁移能力。
- CatB对小胶质细胞吞噬功能的影响：体外细胞实验显示，CatB基因敲除的小胶质细胞在吞噬荧光标记的Aβ时表现出显著降低的吞噬能力。
- CatB对神经炎症的影响：在体外细胞培养中，CatB基因敲除的小胶质细胞在Aβ刺激后，炎症因子如IL-1β和TNF-α的mRNA表达水平显著降低。
- CatB调节PI3K-Akt信号通路：转录组分析和免疫印迹分析表明，CatB通过激活PI3K-Akt信号通路来调节小胶质细胞的功能，CatB基因敲除的小胶质细胞在Aβ处理后PI3K-Akt信号通路的激活受到了显著抑制。
- CatB对神经元毒性的影响：体外共培养实验表明，CatB基因敲除小胶质细胞处理的神经元显示出PSD95和SYN蛋白表达的降低，表明CatB的缺失导致小胶质细胞清除Aβ的能力下降，进而对神经元产生毒性作用。
综上所述，这些发现揭示了CatB在调节小胶质细胞清除Aβ、迁移、炎症反应以及通过PI3K-Akt信号通路影响认知功能中的重要作用。这些结果为理解AD病理过程中小胶质细胞的功能以及开发新的治疗策略提供了重要的见解。![]()
图1. CatB 缺失减弱小鼠海马区 Aβ 清除
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图2. CatB 缺失减弱小鼠小胶质细胞对 Aβ 的吞噬活性
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图3. CatB 抑制减弱小胶质细胞迁移
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图4. CatB 参与 Aβ 处理后小胶质细胞中 PI3K-Akt 信号通路的调节
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图5. CatB 缺失小胶质细胞通过清除 Aβ 不足介导神经元毒性
本研究揭示了Cathepsin B（CatB）在阿尔茨海默病（AD）中通过调节小胶质细胞的功能对Aβ的清除、迁移、炎症反应和认知功能发挥着重要作用，为AD的临床治疗提供了新的潜在靶点。科研方面，本研究强调了深入研究CatB在小胶质细胞中的作用机制的重要性，以及探索通过调节CatB活性来增强小胶质细胞清除Aβ能力的可能性，这可能为开发新的治疗策略提供理论基础。未来的研究可以进一步探索CatB的激活和抑制对AD病程的影响，以及如何通过药物干预或其他治疗手段来调节CatB的功能，从而为AD患者提供更有效的治疗方案。【1】Deczkowska A, Keren-Shaul H, Weiner A, Colonna M, Schwartz M, Amit I. Disease-associated microglia: a universal immune sensor of neurodegeneration. Cell. 2018;173:1073–81..【2】Embury CM, Dyavarshetty B, Lu Y, Wiederin JL, Ciborowski P, Gendelman HE, et al. Cathepsin B improves ss-amyloidosis and learning and memory in models of Alzheimer’s disease. J Neuroimmune Pharmacol. 2017;12:340–52.【3】https://doi.org/10.1038/s41386-024-01994-0
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