Bringing medical advances from the lab to the clinic.
关键词：FAD；Aβ40；E22G突变；淀粉样纤维；Nature Communications
家族性阿尔茨海默病（FAD）是一种早发性的AD，由特定的基因突变引起，如淀粉样前体蛋白（APP）基因的突变。北极（Arctic, E22G）突变是APP基因中的一种特殊突变，它导致了Aβ40的聚集特性增强，从而在FAD患者中形成大量淀粉样斑块。这种突变的Aβ40在FAD患者大脑中的沉积模式与散发性AD有所不同，特别是在所谓的“棉絮状”斑块中，其核心部分主要由Aβ40组成【1】。
2024年9月20日，Mohammad Jafar Tehrani 等研究学者在国际顶尖学术期刊 Nature Communications 上发表题为 E22G Aβ40 fibril structure and kinetics illuminate how Aβ40 rather than Aβ42 triggers familial Alzheimer’s 的论文【2】。本研究旨在通过冷冻电镜（cryo-EM）和固态核磁共振（SSNMR）技术，揭示E22G Aβ40纤维的精确结构，并探究其聚集动力学和交叉播种能力，从而为FAD的病理研究和临床干预提供新的视角。
研究发现E22G突变的Aβ40形成了独特的W形平行β-折叠结构，这种结构可能通过交叉播种促进野生型Aβ40/Aβ42的错误折叠，从而在家族性阿尔茨海默病中发挥触发作用。
![]()
（如需原文，请加微信healsana获取，备注20240815NC）🔷 E22G Aβ40纤维的独特结构：
通过结合冷冻电镜（cryo-EM）和固态核磁共振（SSNMR）技术，研究团队确定了E22G Aβ40纤维具有一个独特的W形平行β-折叠结构。这种结构与之前报道的Aβ40和Aβ42纤维的U形和S形结构显著不同。
在透射电子显微镜（TEM）下观察到E22G Aβ40纤维呈现为未捆绑的形态，具有较低的硫黄素T（Thioflavin-T）荧光强度，这与FAD患者大脑中观察到的“棉絮状”斑块的形态学特征相似。动力学和分子动力学（MD）模拟研究揭示了E22G Aβ40比Aβ42更容易在体外条件下自我组装成纤维。此外，E22G Aβ40纤维能够通过交叉播种促进野生型Aβ40和Aβ42的聚集，这可能解释了FAD患者大脑中淀粉样斑块的形成机制。研究发现E22G Aβ40纤维能够触发野生型Aβ40和Aβ42的聚集，表明E22G Aβ40可能是FAD进展的初始驱动力。综上所述，这些发现不仅增进了我们对FAD中Aβ40如何发挥关键作用的理解，而且为开发针对特定分子结构的干预措施提供了新的方向。![]()
图1. 静息状态下E22G Aβ40纤维的形态和ThT荧光特性![]()
图2. SSNMR 结果表明静息状态下的纤维具有高度均一的主要构象![]()
图3. 冷冻电镜分析揭示了E22G Aβ40纤维的W形核心层结构![]()
图4. SSNMR共分析排除了E22G Aβ40纤维的外层结构![]()
图5. SSNMR 13C-13C长程接触数据进一步确认了核心层结构![]()
图6. 13C化学位移比较确认了E22G Aβ40纤维的独特结构特征![]()
图7. 动力学和MD模拟数据表明E22G Aβ40可能是北极FAD中Aβ蛋白传播的主要驱动力本研究揭示了携带北极（E22G）突变的Aβ40在家族性阿尔茨海默病（FAD）中可能作为主要的起始因素，通过形成特定的W形淀粉样纤维结构，触发疾病的发生和发展。这一发现有助于医生和科学家更好地理解FAD的分子机制，并可能指导未来针对Aβ40聚集和相关交叉播种过程的新型治疗策略的开发。科研方面，本研究强调了深入研究淀粉样蛋白纤维结构多样性的重要性，并提示了通过干预特定Aβ亚型之间的相互作用，可能实现对阿尔茨海默病病程的调控。此外，研究中采用的多学科技术手段，如冷冻电镜和固态核磁共振等，为未来研究提供了新的研究工具和方法论，有助于在分子水平上探索和验证其他神经退行性疾病的病理机制。【1】Norlin, N. et al. Aggregation and fibril morphology of the Arctic mutation of Alzheimer’s Aβ peptide by CD, TEM, STEM and in situ AFM. J. Struct. Biol. 180, 174–189 (2012).【2】https://doi.org/10.1038/s41467-024-51294-w本文只是分享和解读公开的研究论文及其发现，以作科学文献记录和科研启发用；并不代表作者或本公众号的观点，更不代表本公众号认可研究结果或文章。为了给大家提供一个完整而客观的信息视角，我们有时会分享有冲突或不同的研究结果。请大家理解，随着对疾病的研究不断深入，新的证据有可能修改或推翻之前的结论。作者：Amber Wang，微信号：Healsana。助理：ChatGPT征战AD公众号，以分享阿尔茨海默病领域最新研究为主旨，希望由此推动由实验室向临床应用的转化。欢迎您的投稿与合作；也希望其他医学科学家以推文的形式分享您的研究成果。运营：美国Healsan咨询公司AD项目组，专注于临床科研及临床试验的服务公司，擅长于针对阿尔茨海默病的临床科研设计及临床试验结果的报告撰写。
