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近年来，随着对细胞内脂质代谢研究的深入，人们逐渐认识到溶酶体磷脂酰甘油二酯（BMP）在脂质降解过程中的关键作用。BMP是溶酶体内的一种丰富磷脂，对于脂质的降解尤其是神经节苷脂的降解至关重要。然而，BMP的生物合成途径，尤其是其S,S-立体化学构型的形成机制，一直是细胞生物学领域的一个未解之谜。这种独特的S,S-构型使得BMP在溶酶体环境中稳定，不受溶酶体酸性磷脂酶的降解。此外，BMP水平的异常与多种神经退行性疾病相关，如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD），这提示了BMP代谢可能在这些疾病的发生中扮演重要角色【1】。
2024年10月17日，霍华德·休斯医学研究所（HHMI）的 Tobias Walther 和斯隆-凯特琳研究所（SKI）细胞生物学项目的 Robert Farese 博士团队在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表题为 PLD3 and PLD4 synthesize S,S-BMP, a key phospholipid enabling lipid degradation in lysosomes 的研究论文【2】。研究聚焦于BMP的生物合成途径，特别是其S,S-立体化学构型的形成机制，以期揭示其在细胞内脂质代谢中的作用及其在疾病中的潜在影响。
研究发现，磷脂酶D3（PLD3）和磷脂酶D4（PLD4）是溶酶体中S,S-BMP的合成酶，这些酶通过体外催化关键的甘油立体反转反应来合成S,S-BMP。在缺乏PLD3或PLD4的细胞或小鼠组织中，BMP水平显著降低，导致神经节苷脂积累和溶酶体异常。此外，与神经退行性疾病相关的PLD3突变体表现出降低的BMP合成活性。
🔷 PLD3和PLD4：
研究者们发现PLD3和PLD4是溶酶体中合成S,S-BMP的关键酶。这两种酶能够催化甘油立体反转反应，从而在体外合成S,S-BMP。
功能验证：通过在细胞或小鼠组织中敲除PLD3或PLD4，研究者们观察到BMP水平显著降低，导致神经节苷脂积累和溶酶体异常，这证实了PLD3和PLD4在维持细胞内BMP水平中的必要性。
酶活性：研究还发现，与神经退行性疾病相关的PLD3突变体，如PLD3 L308P和PLD3 V232M，其催化活性降低，这表明这些突变可能通过影响BMP合成而促进疾病的发展。
图1. BMP生物合成的前体物质PG和lyso-PG在哺乳动物细胞中的转化过程
图2. BMP通过溶酶体中lyso-PG的转磷脂酰反应合成
图3. 细胞中PLD3或PLD4的过表达增加了溶酶体中的BMP水平
图4. 纯化的PLD3或PLD4在体外通过转磷脂酰反应催化S,S-BMP合成
图5. PLD3敲除的HMC3细胞表现出BMP水平下降、神经节苷脂积累和溶酶体异常
图6. PLD3敲除小鼠大脑中BMP水平降低，神经节苷脂水平升高
图7. PLD4敲除小鼠脾脏中BMP水平降低，神经节苷脂水平升高
