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关键词：AD；脑膜淋巴管；Aβ；VEGF-C；Nature Cardiovascular Research
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阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征性病理变化包括脑内淀粉样蛋白（Aβ）的异常沉积形成老年斑和神经纤维缠结【1】。近年来，研究者发现脑膜淋巴管（dLVs）可能在脑内液体和大分子的清除中发挥重要作用。dLVs是一组位于硬脑膜的淋巴管，它们依赖于血管内皮生长因子C（VEGF-C）的表达。这些淋巴管能够将脑脊液（CSF）中的大分子物质排入颈部淋巴结，从而参与维持脑内环境的稳定。因此，dLVs的功能可能对AD等神经退行性疾病的病理过程有重要影响【2】。然而，目前关于dLVs在AD中的作用尚不明确。一些研究表明，dLVs的功能障碍可能与Aβ的积累有关，但这些研究结果并不一致。此外，dLVs的形态和功能是否受到AD病理变化的影响，以及dLVs的调节是否能够改善AD病理，这些问题都需要进一步的研究来解答。
2024年3月15日，Salli Antila 等研究学者在国际著名期刊 Nature Cardiovascular Research 上发表了题为 Sustained meningeal lymphatic vessel atrophy or expansion does not alter Alzheimer’s disease-related amyloid pathology 的研究论文【3】。本研究旨在探讨dLVs在AD病理中的作用，特别是dLVs的萎缩或扩张是否会影响AD相关的Aβ病理。
研究结果表明，通过AD小鼠模型，dLVs的持续萎缩或扩张并未显著改变大脑中的Aβ斑块负荷，但改善了脑脊液到血液的清除。
(如需原文，请加微信healsana获取，备注20240315NCR)
主要研究结果
🔷 dLVs形态和功能的变化：
在AD小鼠模型中，研究者通过基因操作和药物干预，成功诱导了dLVs的萎缩和扩张。通过免疫组化和成像技术，观察到dLVs的形态和功能发生了显著变化。
图1. AAV-sR3诱导的dLV退化在WT和APdE9小鼠中损害了颈淋巴结的脑脊液流出，但改善了脑脊液进入血液循环的流出
图2. AV-sR3诱导的APdE9小鼠中dLV退化并未增加整体大脑Aβ负荷
图3. 硬脑膜中的Aβ沉积与桥接静脉相关，而与dLV无关
图4. AAV-sR3诱导的5xFAD小鼠中dLV退化并未影响大脑中的Aβ负荷
图5. AAV-sR3诱导的dLV退化并不影响5xFAD小鼠的大脑Aβ负荷
图6. AAV-VEGF-C 诱导的 APdE9 小鼠 dLV 扩增改善了 CSF 流出到 cLN 和血液循环中
图7. AAV-VC 诱导的 dLV 扩增不会影响 APdE9 小鼠大脑或硬脑膜中的 Aβ 沉积
临床意义和科研启发：
本研究揭示了脑膜淋巴管（dLVs）在阿尔茨海默病（AD）病理过程中的作用可能并不如之前假设的那样直接，因为研究发现即使在AD小鼠模型中人为诱导dLVs的萎缩或扩张，也未能显著改变大脑中的Aβ斑块负荷。这一发现提示，dLVs可能不是清除脑内Aβ的主要途径，或者在AD的病理过程中，可能存在其他补偿机制来维持Aβ的清除。
科研方面，本研究强调了深入理解dLVs在AD中的功能及其与其他脑内清除途径之间的相互作用的重要性，同时也指出了未来研究需要探索新的治疗靶点，如改善脑脊液的清除效率，以及如何通过调节dLVs的功能来影响AD的进展。此外，研究还提示了在考虑dLVs作为治疗靶点时，需要更全面地考虑其在不同疾病阶段的作用及其对整体病理过程的影响。
原文链接：
【1】De Strooper, B. & Karran, E. The cellular phase of Alzheimer’s disease. Cell 164, 603–615 (2016).
【2】Louveau, A. et al. Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature 523, 337–341 (2015).
【3】https://doi.org/10.1038/s44161-024-00445-9
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作者：Amber Wang，编辑：Jessica，微信号：Healsanq。助理：ChatGPT
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