Bringing medical advances from the lab to the clinic.
CART（可卡因和安非他命调节转录物）肽作为一种在下丘脑中产生的神经肽，已被证实具有调节食欲和能量平衡的作用。然而，由于CART肽的肽性质，其在体内的稳定性和血脑屏障的穿透性较差，限制了其临床应用前景【2】。脂化技术是提高多肽类药物稳定性和生物利用度的一种有效手段。通过在CART肽的N-末端引入脂肪酸，可以增强其在体内的稳定性，并可能促进其通过血脑屏障，发挥中枢神经系统的效应。
近日， Andrea Pačesová 等在 European Journal of Pharmacology 杂志上发表题为 Lipidized analogues of the anorexigenic CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript) neuropeptide show anorexigenic and neuroprotective potential in mouse model of monosodium-glutamate induced obesity 的研究论文【3】。研究旨在探讨一种新型的脂化CART神经肽类似物，在小鼠模型中对肥胖和AD的神经保护效果
🔷 脂化CART肽类似物：
结合亲和力：所有脂化CART肽类似物在PC12细胞上展现出了强效的结合亲和力，其中棕榈酰化2-SS-CART(61–102)对未分化和NGF分化的PC12细胞具有最高的亲和力。
稳定性：与非脂化的2-SS-CART(61–102)相比，棕榈酰化和肉豆蔻酰化2-SS-CART(61–102)在大鼠血浆中的体外稳定性显著提高，半衰期延长。 对Tau蛋白磷酸化的调节：在PC12细胞中，经脂化CART肽类似物处理后，特别是在低温条件下，Tau蛋白的超磷酸化得到了显著抑制，特别是棕榈酰化2-SS-CART(61–102)能够显著降低所有测试的Tau磷酸化位点。
厌食和体重下降效果：在MSG肥胖小鼠模型中，长期皮下注射棕榈酰化2-SS-CART(61–102)显著减少了食物摄入量和体重，表明其具有穿透血脑屏障的潜力。 代谢参数的改善：棕榈酰化2-SS-CART(61–102)治疗的MSG小鼠显示出胰岛素、瘦素和胆固醇水平的显著降低，以及胰岛素抵抗的改善。 Tau蛋白磷酸化在体内的降低：在MSG小鼠中，长期注射棕榈酰化2-SS-CART(61–102)显著降低了海马区Tau蛋白在Thr212位点的磷酸化水平。 棕色脂肪组织中UCP-1表达的增加：棕榈酰化2-SS-CART(61–102)治疗的MSG小鼠在棕色脂肪组织中显著增加了UCP-1 mRNA的表达，表明其可能通过激活棕色脂肪组织的产热作用来影响能量代谢。 海马区神经发生的增加：长期注射棕榈酰化2-SS-CART(61–102)显著增加了MSG小鼠海马区早期和晚期神经发生的标记物DCX和Tau3R阳性细胞的数量。
Fig. 2 脂化CARTp类似物血浆稳定性
Fig. 3 棕榈酰化2-SS-CART(61–102)对Tau蛋白磷酸化和PP2A水平的影响
Fig. 4 CART肽类似物对低温诱导Tau蛋白磷酸化的影响
Fig. 5 CART(61–102)和棕榈酰化2-SS-CART(61–102)对食物摄入和体重影响
Fig. 6 CARTp对Tau蛋白磷酸化和UCP-1 mRNA表达的影响
Fig. 7 棕榈酰化2-SS-CART(61–102)对神经生成影响
