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阿尔茨海默病（AD）作为导致痴呆的最主要原因，给全球老年人群带来了巨大的健康和经济负担。据统计，截至2022年，全球约有5500万人患有痴呆，其中晚发性阿尔茨海默病（LOAD）占据了绝大多数AD病例。随着人口老龄化的加剧，预计到2050年，这一数字将增至1.52亿【1】。
载脂蛋白E（APOE）基因的ε4等位基因是已知与LOAD风险最密切相关的遗传变异。约25%的普通人群携带APOE-ε4变异，而在AD患者中这一比例超过50%。APOE-ε4携带者患LOAD的风险是非携带者的3倍，且随着ε4等位基因数量的增加，风险也相应增加【2】。然而，APOE-ε4如何通过分子机制影响LOAD的发病和进展，目前尚不完全清楚。深入理解LOAD的分子过程不仅有助于早期诊断和干预，也是发现新药物靶点的关键。
近年来，随着蛋白质组学技术的发展，血清蛋白质组学已成为研究AD等复杂疾病的有力工具。血清蛋白质组可以反映机体不同组织和器官的病理生理状态，为发现新的生物标志物和药物靶点提供了可能。
2024年8月21日，Vilmundur Gudnason 等研究学者在国际著名期刊 Nature Aging 上发表题为 Serum proteomics reveal APOE-ε4-dependent and APOE-ε4-independent protein signatures in Alzheimer's disease 的研究文章【3】。本研究旨在通过高通量血清蛋白质组学分析，揭示与LOAD相关的蛋白质特征，特别是那些与APOE-ε4状态相关的蛋白质，以期为LOAD的生物标志物发现和药物靶点识别提供新的见解。
研究发现了与LOAD相关的303种蛋白质，其中超过40%的蛋白质与APOE-ε4携带者状态无关，涉及神经过程，并与脑和脑脊液中的LOAD蛋白质特征重叠。此外，还发现了17种蛋白质与APOE-ε4携带者状态强烈相关，这些发现突出了LOAD临床前阶段的失调途径，包括APOE-ε4依赖性和非依赖性途径。
APOE-ε4依赖性和独立性：研究发现，这些蛋白质中43%与LOAD相关的蛋白与APOE-ε4无关，剩余57%中鉴定出17种蛋白质与APOE-ε4携带者状态强烈相关（APOE-ε4依赖性蛋白），表明存在APOE-ε4依赖性和独立性的蛋白质。 跨组织蛋白质特征的一致性：与LOAD相关的蛋白质中有相当一部分涉及神经元过程，并且与大脑和脑脊液中的LOAD蛋白质特征重叠，表明这些蛋白质可能与LOAD的神经病理学有关。 特定蛋白质的调节：四种蛋白质（TBCA、ARL2、S100A13和IRF6）在APOE-ε4存在时表达下调，但在LOAD存在时表达上调，这一发现在外部队列中得到了验证，这可能反映了对疾病发生的响应。
原文链接：
【1】Rajan, K. B. et al. Population estimate of people with clinical AD and mild cognitive impairment in the United States (2020–2060). Alzheimers Dement. 17, 1966–1975 (2021).
【2】Gharbi-Meliani, A. et al. The association of APOE ε4 with cognitive function over the adult life course and incidence of dementia: 20 years follow-up of the Whitehall II study. Alzheimers Res. Ther. 13, 5 (2021).
【3】https://doi.org/10.1038/s43587-024-00693-1
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