Bringing medical advances from the lab to the clinic.
关键词：AD；铁死亡；Aβ；Cell Death & Disease
阿尔茨海默病（AD）是全球影响数百万人口的最普遍的痴呆形式。尽管针对AD的两大病理特征——淀粉样β蛋白（Aβ）斑块和神经纤维缠结（NFTs）的治疗策略已有不少，但它们对改善病情的效果有限或没有效果。近期的证据表明，铁死亡（ferroptosis），一种由铁积累和脂质过氧化引起的程序性细胞死亡方式，可能在AD的发病机制中起作用。在AD的早期病理中，铁积累和脂质过氧化现象已被观察到，且与铁死亡相关的基因在AD模型和患者大脑中表达发生改变，提示铁死亡可能在AD的神经退行性过程中扮演关键角色【1】。2024年10月28日，Naďa Majerníková 等研究学者们在国际顶尖学术期刊 Cell Death & Disease 上发表题为 The link between amyloid β and ferroptosis pathway in Alzheimer’s disease progression 的研究论文【2】。本研究旨在探讨AD患者大脑中Aβ病理与铁死亡途径之间的联系，并评估铁死亡抑制剂对Aβ相关影响的减轻效果，以期为AD的病理机制理解和新治疗策略的开发提供科学依据。
研究发现，AD病理进程中Aβ与铁死亡途径相关，铁死亡的抑制可能减轻Aβ相关的影响，为AD治疗提供了新的视角。
![]()
（如需原文，请加微信healsana获取，备注20241028CDD）通过免疫组化和图像分析，研究发现在阿尔茨海默病（AD）患者大脑中的Aβ斑块区域与非斑块区域相比，铁死亡相关蛋白（如铁蛋白、铁转运蛋白、NCOA4、GPX4和4HNE）的表达存在显著差异，表明Aβ病理与铁死亡途径相关。研究比较了AD患者和健康对照组的灰质（GM）和白质（WM）中铁死亡相关蛋白的表达，发现NCOA4和GPX4在GM中的表达随AD病理严重程度的增加而降低。在AD患者和对照个体的大脑区域中，铁含量并没有显著变化，这表明铁死亡过程中铁含量的变化可能与特定脑区有关。🔷 iPSCs衍生脑类器官中铁死亡相关基因和蛋白的差异表达：通过转录组和蛋白质组分析，研究显示与同源对照相比，AD脑类器官中铁死亡相关基因和蛋白的表达发生了显著变化，表明AD病理可能激活了铁死亡途径。在AD患者来源的iPSCs衍生的脑类器官中，铁死亡抑制剂ferrostatin-1能够减轻Aβ病理，降低脂质过氧化，并恢复铁储存蛋白的表达。研究还发现，铁死亡抑制剂能够减少Aβ样聚集体的形成，降低AD脑类器官中的脂质过氧化，并提高铁储存蛋白的表达，表明铁死亡抑制剂可能对AD病理具有保护作用。上述结果支持了Aβ病理与铁死亡途径之间的联系，并表明铁死亡抑制剂可能对AD病理进程中的神经退行性变化具有潜在的治疗作用。![]()
图1. 铁死亡相关标记物在AD死后大脑中Aβ斑块和非斑块区域的表达![]()
![]()
图3. AD与健康对照人脑中铁死亡相关基因表达和铁含量的比较![]()
![]()
图5. 人AD-cBOs与相应同源对照在转录组和蛋白质组水平上的差异![]()
图6. 铁死亡抑制预防Aβ类聚集体形成，降低脂质过氧化并提高AD-cBOs中铁储存蛋白表达![]()
图7. 影响铁死亡途径相关细胞机制的转录组和蛋白质组变化
本研究揭示了阿尔茨海默病（AD）中淀粉样β蛋白（Aβ）病理与铁死亡途径之间的密切联系，表明铁死亡相关蛋白的表达变化与AD的进展相关，特别是在灰质中。这些发现不仅为理解AD的分子病理机制提供了新的视角，而且为开发针对铁死亡途径的潜在治疗策略提供了科学依据。
原文链接：
【1】Jakaria M, Belaidi AA, Bush AI, Ayton S. Ferroptosis as a mechanism of neurodegeneration in Alzheimer’s disease. J Neurochem. 2021;159:804–25.【2】https://doi.org/10.1038/s41419-024-07152-0本文只是分享和解读公开的研究论文及其发现，以作科学文献记录和科研启发用；并不代表作者或本公众号的观点，更不代表本公众号认可研究结果或文章。为了给大家提供一个完整而客观的信息视角，我们有时会分享有冲突或不同的研究结果。请大家理解，随着对疾病的研究不断深入，新的证据有可能修改或推翻之前的结论。作者：Amber Wang，微信号：Healsana。助理：ChatGPT征战AD公众号，以分享阿尔茨海默病领域最新研究为主旨，希望由此推动由实验室向临床应用的转化。欢迎您的投稿与合作；也希望其他医学科学家以推文的形式分享您的研究成果。运营：美国Healsan咨询公司AD项目组，专注于临床科研及临床试验的服务公司，擅长于针对阿尔茨海默病的临床科研设计及临床试验结果的报告撰写。
