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阿尔茨海默病（AD）的病理特征包括大脑中的淀粉样斑块沉积、神经纤维缠结、神经元丢失和突触功能障碍。其中，淀粉样斑块主要由β-淀粉样蛋白（Aβ）组成，而神经纤维缠结则主要由过度磷酸化的tau蛋白组成。这些病理变化在患者出现临床症状之前就已经在大脑中开始积累。APOE-ε4等位基因是AD最强的遗传风险因素，携带APOE-ε4基因的人群患AD的风险显著增加。然而，APOE-ε4如何影响AD的发病机制，尤其是在分子水平上的作用，目前仍不完全清楚。随着生物标志物研究的深入，人们越来越认识到在AD的早期诊断和治疗中血液生物标志物的重要性。这些生物标志物不仅可以帮助医生更早地诊断AD，还可以用于监测疾病进展和评估治疗效果。
2024年9月20日，Valborg Gudmundsdottir 和 Elisabet A. Frick 在期刊 Nature Aging 上发表题为 Serum protein patterns are associated with future diagnosis of Alzheimer’s disease 的论文【2】。研究发现，在临床症状出现之前，血清中某些蛋白质的水平就会发生变化，这些变化与APOE-ε4基因型状态有关，并且随着疾病进展，AD相关蛋白质关联可能会发生变化。
🔷 血清蛋白模式的变化：
研究者们通过分析冰岛老年人群（平均年龄76.6岁）的纵向人群基础研究——年龄、基因/环境易感性（AGES）队列的血清样本，发现在晚发性阿尔茨海默病（LOAD）临床症状出现之前，数百种蛋白质的血清水平发生了变化。
🔷 与APOE-ε4基因型的关系：
研究发现，许多与AD诊断相关的血清蛋白水平变化与APOE-ε4遗传风险因素无关，反映了一般的AD风险。此外，还发现了一组特定蛋白质，其变化主要反映了APOE-ε4基因型状态。
🔷 APOE-ε4对蛋白质水平的双重影响：
研究中特别值得注意的是，某些蛋白质在APOE-ε4存在时血清水平降低，但随着疾病的发生而增加。这表明在AD的背景下，这些蛋白质可能受到动态的调控影响。
🔷 与大脑和脑脊液蛋白质水平的关联：
将血清样本中的发现与Emory大学提供的大脑数据集进行比较，研究者发现许多在血清中水平变化的蛋白质，在AD患者的大脑和脑脊液中也发生了变化，这支持了血清中观察到的分子特征可能真实反映了AD的神经生物学过程。
🔷 疾病进展过程中蛋白质关联的变化：
研究结果还表明，随着AD的进展，某些蛋白质与疾病的关联可能会发生变化，这强调了在研究蛋白质与疾病关联时考虑疾病阶段的重要性。
🔷 新的治疗靶点和生物标志物的潜力：
这些发现为理解AD的复杂病因提供了新的视角，并可能为开发新的治疗策略和生物标志物提供了线索。特别是，这些蛋白质的发现可能有助于理解患者异质性，并为现有的生物标志物如磷酸化tau蛋白和淀粉样β蛋白提供补充信息。
🔷 需要进一步研究：
尽管这些发现为AD的早期诊断和治疗提供了新的希望，但研究者们也指出，这些发现目前仅限于血液样本，并且需要在更多样化的人群中使用不同的蛋白质检测技术进行进一步验证。
综上所述，该研究通过在血清中识别与AD相关的蛋白质模式，为理解AD的分子机制、早期诊断和治疗提供了重要的线索。
本研究强调了在探索AD生物标志物时考虑遗传背景的重要性，特别是APOE-ε4基因型对蛋白质表达的影响。这提示未来的研究需要采用更综合的方法，结合遗传学、蛋白质组学和临床数据，以全面理解AD的复杂病理机制。同时，这些发现也为开发新的治疗靶点提供了线索，尤其是在APOE-ε4相关的蛋白质调控机制方面，可能有助于开发针对性的治疗方法，改善AD患者的预后。
