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关键词：AD；C5aR1拮抗；炎症性胶质细胞；神经保护；Nature Communications阿尔茨海默病（AD）是老年人中导致痴呆的最主要原因。目前，全球约有6500万人被诊断为AD，且预计到2050年这一数字将翻一番。AD的发病机制复杂，涉及遗传、环境和生活方式等多种因素，但炎症反应在AD的发病过程中扮演着重要角色【1】。补体系统作为治疗靶点之一，已被广泛研究。C5a/C5aR1信号通路是补体系统中的一个重要环节，C5a是补体激活过程中产生的一种强效炎症介质，能够通过与其受体C5aR1结合引发炎症反应。在AD的动物模型中，C5aR1的表达在与斑块相关的小胶质细胞中高度上调，遗传敲除或抑制C5aR1的活性可以恢复认知表现并减少神经炎症。因此，C5aR1成为了AD治疗的一个潜在靶点。2024年8月15日，来自加州大学欧文分校的 Andrea J. Tenner 等研究学者在国际著名期刊 Nature Communications 上发表题为 C5aR1 antagonism suppresses inflammatory glial responses and alters cellular signaling in an Alzheimer’s disease mouse model 的研究论文【2】。本研究旨在深入探讨C5aR1拮抗剂PMX205在AD小鼠模型中的作用机制，特别是其对炎症性胶质细胞反应和细胞信号传导的影响。通过单细胞和单核RNA测序技术，研究者能够更精确地识别和分析与AD相关的特定细胞亚群，从而为开发新的AD治疗策略提供科学依据。研究发现C5aR1拮抗剂PMX205能够改善AD小鼠模型的认知功能，限制有害的胶质细胞极化，同时保留神经保护反应，并保持补体系统的大多数保护功能，使C5aR1拮抗成为AD治疗的有吸引力的策略。![]()
（如需原文，请加微信healsana获取，备注20240815NC）研究结果表明，C5aR1拮抗剂PMX205在AD的Arctic48小鼠模型中显示出积极的效果。以下是主要的研究结果：通过单细胞和单核RNA测序分析，研究者发现在Arctic小鼠的海马区存在C5aR1依赖的神经毒性微胶质细胞簇，这些细胞在病理条件下表达C1qa、C1qb、C1qc、Cfh、Itgam、Itgb2、Itgax、C5ar1、C5ar2和C3ar1等补体相关基因。PMX205治疗能够减少与炎症相关的微胶质细胞基因表达，如DAM1基因（疾病相关微胶质细胞1），同时保留与损伤有益反应相关的基因表达，如与突触组织和传递以及学习相关的微胶质细胞基因。PMX205治疗还降低了某些神经毒性星形胶质细胞基因的表达，但与保护性反应相关的星形胶质细胞簇未发生变化。C5aR1抑制促进了与细胞生长和修复相关的大脑细胞类型间的mRNA预测信号通路，同时抑制了炎症途径。尽管海马区的斑块负荷未受影响，PMX205治疗防止了雌性Arctic小鼠短期记忆的缺陷。研究发现，雌性Arctic小鼠在10个月大时出现的短期空间记忆缺陷通过PMX205治疗得到了预防，而雄性小鼠在这项测试中没有显示出记忆缺陷。在年轻的Arctic小鼠中进行的初步实验表明，早期开始PMX205治疗可能更有益，因为它可以减少神经丝轻链（NfL）的血浆水平，这是一种神经元损伤的生物标志物。上述结果提供了C5aR1拮抗剂作为AD潜在治疗策略的有力证据，并强调了在AD发病过程中调节炎症反应的重要性。研究还表明，C5aR1拮抗剂可能对女性患者特别有益，这可能与性别在AD进展中的已知差异有关。Fig. 1 单核和单细胞转录组在野生型和Arctic小鼠中的聚类图Fig. 2 单细胞和单核RNA测序按细胞类型聚类，揭示细胞特异性补体基因表达
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Fig. 3 在Arctic-PMX205海马小胶质细胞中抑制DAM1基因表达
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Fig. 4 在Arctic-PMX205海马中主要抑制反应性星形胶质细胞基因表达
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Fig. 5 在Arctic小鼠中显著增强或抑制的途径的相对信息流，以及PMX205治疗改变的途径
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Fig. 6 PMX205不会阻止所有对损伤的胶质细胞反应
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Fig. 7 PMX205保护雌性Arctic小鼠免受空间记忆缺陷的影响
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Fig. 8 早期用PMX205治疗可抑制Arc小鼠血浆中的神经丝轻链(NfL)水平
本研究为AD提供了一种新的治疗策略，即C5aR1拮抗剂PMX205，它在AD小鼠模型中显示出改善认知功能和调节炎症反应的潜力。尤为重要的是，研究揭示了性别在AD治疗反应中的差异，提示未来临床治疗需要考虑性别因素，为患者提供个性化的治疗方案。此外，研究强调了早期干预的重要性，表明在疾病早期阶段使用C5aR1拮抗剂可能对延缓疾病进展更为有效。科研启发：
在科研层面，本研究启示了对AD中不同细胞类型作用的深入探究，以及细胞间信号传导路径在疾病发展中的重要性，为未来的精准医疗和药物开发提供了新的视角和潜在靶点。同时，它也强调了对C5aR1拮抗剂长期治疗效果和安全性的进一步研究的必要性，以及开发能够反映疾病状态和治疗效果的生物标志物的重要性。
【1】Association As. 2022 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimers Dement. 18, 700–789 (2022)【2】https://doi.org/10.1038/s41467-024-51163-6声明：
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作者：Amber Wang，微信号：Healsana。助理：ChatGPT征战AD公众号，以分享阿尔茨海默病领域最新研究为主旨，希望由此推动由实验室向临床应用的转化。欢迎您的投稿与合作；也希望其他医学科学家以推文的形式分享您的研究成果。运营：美国Healsan咨询公司AD项目组，专注于临床科研及临床试验的服务公司，擅长于针对阿尔茨海默病的临床科研设计及临床试验结果的报告撰写。
