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关键词：AD；RNA-Seq；生物标志物；药物发现；Scientific Reports
阿尔茨海默病（AD）是一种影响全球数百万老年人口的神经退行性疾病，其特征是认知功能逐渐衰退和日常生活能力下降。随着人口老龄化的加速，AD的发病率不断上升，给患者家庭、医疗系统及社会经济带来沉重负担。AD的病理特征包括大脑中的淀粉样斑块、神经纤维缠结以及神经元的退行性变化。目前，AD的诊断主要依赖于临床症状和排除其他疾病，缺乏敏感和特异的生物标志物。尽管已有一些药物可以暂时缓解症状，但尚无法阻止或逆转疾病的进展。因此，发现新的生物标志物和治疗靶点对于改善AD的早期诊断和治疗至关重要。高通量测序技术，特别是RNA测序（RNA-Seq），为研究AD的基因表达变化提供了强大的工具，使得通过比较AD患者和健康个体的基因表达模式来鉴定差异表达基因（DEGs）成为可能。这些DEGs可能参与了AD的发病机制，为疾病的诊断和治疗提供了潜在的生物标志物和药物靶点【1】。2024年10月21日，Anika Bushra Lamisa 等研究学者们在国际顶尖学术期刊 Scientific Reports 上发表题为 A meta-analysis of bulk RNA-seq datasets identifies potential biomarkers and repurposable therapeutics against Alzheimer’s disease 的研究论文【2】。本研究利用RNA-Seq数据分析，旨在识别AD的潜在生物标志物和可再利用的治疗药物，以期为AD的早期诊断和治疗提供新的策略。
研究发现了12个差异表达基因（DEGs），其中9个表达上调，3个表达下调。特别是转甲状腺蛋白（TTR）基因的表达下调与AD的病理机制相关，而FDA批准的药物左旋甲状腺素可能对TTR基因编码的转甲状腺蛋白有效。此外，通过分子对接和动态模拟研究，表明左旋甲状腺素可能被重新用于治疗AD。
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（如需原文，请加微信healsana获取，备注20241021SR）通过分析AD患者和健康个体的RNA-Seq数据，研究者们共鉴定出12个差异表达基因，其中9个基因表达上调，3个基因表达下调。这些基因的异常表达可能与AD的发病机制有关。在这些DEGs中，转甲状腺蛋白（TTR）基因表达下调最为显著，且与AD的病理过程相关。功能分析显示，TTR与淀粉样纤维形成和中性粒细胞脱颗粒有关，提示TTR可能作为AD的诊断生物标志物。研究者们通过药物性分析发现，FDA批准的药物左旋甲状腺素可能对TTR基因编码的转甲状腺蛋白有效。这表明左旋甲状腺素可能被重新用于治疗AD。通过分子对接和100纳秒的分子动力学模拟研究，研究者们发现左旋甲状腺素与转甲状腺蛋白之间的相互作用显示出较高的结合能量（-5.1 kcal/mol），表明这种药物可能通过稳定蛋白质结构和影响特定区域的灵活性来发挥作用。研究还构建了上调和下调基因的蛋白质-蛋白质相互作用网络，识别了关键的网络枢纽基因和药物-基因相互作用，为理解AD的病理机制提供了新的视角。研究得出结论，通过转录组分析鉴定的DEGs可以作为AD的潜在生物标志物，有助于监测疾病进展和治疗反应，从而实现更个性化的治疗方案。同时，左旋甲状腺素的发现为AD的治疗提供了新的策略，但需要进一步的体外和体内研究来验证这些发现的临床应用潜力。
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图2. 下调和上调基因的显著富集通路
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图3. 上调和下调基因的蛋白质-蛋白质相互作用网络
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图4. TTR与左旋甲状腺素的分子对接图
本研究识别了阿尔茨海默病（AD）的潜在生物标志物和治疗靶点，尤其是发现TTR基因的下调与AD的病理过程密切相关，这可能为AD的早期诊断提供了新的分子标志物。同时，左旋甲状腺素与转甲状腺蛋白的相互作用及其稳定性的证实，为AD的药物治疗提供了新的策略，可能引导未来针对这一药物的临床试验和应用。
在科研层面，本研究启示了利用高通量测序技术和生物信息学分析在复杂疾病的生物标志物发现和药物再利用中的潜力，强调了跨学科合作在推动疾病诊断和治疗进步中的重要性。此外，该研究还强调了进一步的体外和体内实验对于验证这些发现的临床相关性的必要性，为未来的研究方向和实验设计提供了明确路径。
【1】Annese, A. et al. Whole transcriptome profiling of late-onset Alzheimer’s Disease patients provides insights into the molecular changes involved in the disease. Sci. Rep. 8(1), 4282. https://doi.org/10.1038/s41598-018-22701-2 (2018).
【2】https://doi.org/10.1038/s41598-024-75431-z
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