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关键词：AD；大脑老化；单核RNA测序；细胞群落；Nature
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阿尔茨海默病（AD）是一种进行性的神经退行性疾病，其特征是大脑中特定细胞群的功能障碍和丢失。近年来的研究表明，AD与多种细胞状态有关，但这些细胞状态如何影响AD的发病尚不明确【1】。
为了深入理解AD的细胞和分子机制，Gilad Sahar Green 等研究学者在国际著名期刊 Nature 上发表了题为 Cellular communities reveal trajectories of brain ageing and Alzheimer’s disease 的研究论文【2】。本研究利用单核RNA测序技术（snRNA-seq）分析了437位老年个体的前额叶皮层的1,650,000个单核样本，采用数据驱动的方法重建大脑细胞环境的动态变化，构建了一个全面的细胞图谱，并识别出一条与AD发病轨迹不同的老化相关效应。
研究发现了与AD相关的特定胶质细胞和神经元亚群，这些细胞亚群在AD的发病过程中扮演了关键角色。
通过BEYOND方法，研究揭示了大脑老化的两条独立轨迹，每条轨迹都由特定细胞群落的协调变化定义。
本研究提供了AD病理生理学的新视角，并为针对走向AD或选择性大脑老化个体的不同细胞群落的个性化治疗开发提供了基础。
(如需原文，请加微信healsana获取，备注20240828Nature)
主要研究结果
🔷 构建老年前额叶皮层的细胞图谱：
研究者通过分析437位老年人的前额叶皮层（DLPFC）的1,650,000个单核RNA测序（snRNA-seq）数据，构建了一个全面的细胞图谱，涵盖了95个不同的细胞亚群。
图1. 人类老化DLPFC的细胞图谱概览
图2. DLPFC中细胞亚群的多样性
图3. 将亚群与AD相关内表型联系起来，并沿着AD级联进行因果建模
图4. AD相关的Mic.12和Mic.13亚群
图5. 模拟细胞景观流形揭示了导致AD或ABA的不同大脑老化轨迹
图6. 沿着每个轨迹变化的不同多细胞群落
临床意义和科研启发：
本研究通过构建老年前额叶皮层的细胞图谱，揭示了AD的细胞基础，并识别出与AD发病机制密切相关的特定细胞亚群，这对于临床医生在早期诊断和治疗AD具有重要意义。
研究中发现的与AD病理特征相关的细胞亚群，特别是小胶质细胞亚群Mic.12和Mic.13，以及星形胶质细胞亚群Ast.10，为开发针对性的治疗方案提供了潜在靶点。
此外，通过BEYOND方法确定的大脑老化的两条轨迹——一条通向AD痴呆，另一条表现为替代性大脑老化——为理解老化过程中的异质性提供了新的视角，并可能有助于开发个性化的预防和治疗策略。
这些发现强调了在AD早期阶段进行干预的重要性，并为未来的研究指明了方向，包括探索细胞群落之间的相互作用、它们如何共同影响AD的进展，以及如何通过调节特定细胞群落来恢复大脑稳态和保护认知功能。
原文链接：
【1】Cain, A. et al. Multicellular communities are perturbed in the aging human brain and Alzheimer’s disease. Nat. Neurosci. 26, 1267–1280 (2023).
【2】https://doi.org/10.1038/s41586-024-07871-6
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作者：Amber Wang，编辑：Jessica，微信号：Healsanq。助理：ChatGPT
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