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关键词：AD；tau蛋白；遗传学；PET成像；Nature Communications
阿尔茨海默病（AD）是一种以进行性认知功能障碍为特征的神经退行性疾病，其病理特征包括大脑中的淀粉斑（Aβ）和神经纤维缠结。近年来，正电子发射断层扫描（PET）技术的应用使得科学家能够在活体中直接观察到大脑中的淀粉斑和tau蛋白的沉积情况。特别是tau蛋白，作为神经纤维缠结的主要成分，其在AD中的异常沉积与认知功能的下降密切相关。因此，tau PET成像已成为AD研究中一个重要的生物标志物【1】。尽管目前对AD的遗传学研究已经发现了多个与疾病风险相关的基因变异，例如APOE ε4等位基因，但tau蛋白沉积的遗传基础仍不完全清楚。为了更深入地理解AD的遗传学机制，科学家们启动了全基因组关联研究（GWAS），旨在大规模地筛选和识别与tau蛋白沉积相关的遗传变异。
2024年9月20日，Kwangsik Nho 等研究学者在期刊 Nature Communications 上发表题为 CYP1B1-RMDN2 Alzheimer’s disease endophenotype locus identified for cerebral tau PET 的研究论文【2】。本研究通过GWAS结合tau PET成像数据，可以揭示控制tau蛋白沉积的新基因位点。研究发现CYP1B1-RMDN2基因座与大脑中的tau沉积有关，这为理解阿尔茨海默病的遗传基础和潜在治疗靶点提供了新的见解。
研究确认了CYP1B1-RMDN2基因座与tau蛋白沉积的关联，其中rs2113389位点的变异解释了皮层tau变异的4.3%，这一比例高于APOE4的rs429358位点。
携带rs2113389位点的T等位基因与认知下降速度加快有关，并且与APOE4和淀粉斑阳性有加性效应，但未发现交互作用。
在小鼠模型中，CYP1B1的表达与tau蛋白沉积有关，但与淀粉斑无关。
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（如需原文，请加微信healsana获取，备注20240920NC）🔷 CYP1B1-RMDN2基因座的发现：
通过全基因组关联研究（GWAS），研究者们在2p22.2染色体区域的CYP1B1-RMDN2基因座发现了与大脑皮层tau沉积显著相关的遗传变异。其中，rs2113389位点的变异与tau沉积的关联最为显著。
rs2113389位点的T等位基因与大脑皮层tau沉积量增加有关，这一变异解释了约4.3%的皮质tau变异。相比之下，已知的APOE4基因的rs429358位点仅解释了约3.6%的变异。- 与认知下降的关系：携带rs2113389 T等位基因的个体不仅tau沉积量更高，而且认知功能下降的速度也更快。
- APOE4和淀粉斑阳性的加性效应：研究发现rs2113389位点的T等位基因与APOE4状态和淀粉斑阳性有加性效应，即APOE4阳性和淀粉斑阳性的个体如果同时携带T等位基因，其tau水平更高。
CYP1B1基因在AD中的表达上调，特别是在颞叶皮层。而RMDN2基因在海马旁回的表达下调。此外，在小鼠模型中，CYP1B1的表达与tau蛋白沉积有关，但与淀粉斑无关，这进一步支持了CYP1B1与tau沉积之间的功能联系。通过基因集富集分析，研究者们发现与细胞黏附、MHC蛋白复合体、突触后密度、突触传输调控和钙离子传输相关的信号通路与tau沉积相关。rs2113389位点的T等位基因与CYP1B1基因内CpG位点的甲基化水平有关，这表明该位点可能通过影响甲基化水平来调控基因表达。上述研究结果为理解阿尔茨海默病tau蛋白病理学的遗传基础提供了新的视角，并为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。
图2. RMDN2-CYP1B1 位点上最显著的 SNP （rs2113389） 与区域和整体皮层 tau 负荷的关联图3. RMDN2-CYP1B1 位点最显著的 SNP （rs2113389） 与诊断、APOE ε4 携带状态和 Aβ 阳性对区域和皮质 tau 沉积的交互作用图4. rs2113389 显性基因型对 tau 沉积影响的体素分析和可视化图5. RMDN2 和 CYP1B1 的基因表达分析以及 rs2113389 的表达数量性状位点 （eQTL） 和 DNA 甲基化 QTL （meQTL） 分析
本研究揭示了CYP1B1-RMDN2基因座与阿尔茨海默病（AD）中tau蛋白沉积的关联，为早期诊断和治疗干预提供了潜在的生物标志物。发现rs2113389位点的T等位基因与tau沉积量增加和认知功能下降速度加快有关，这可能有助于识别那些处于更高风险发展为AD的个体，从而实现更精确的疾病管理和干预。此外，CYP1B1基因表达的上调以及与rs2113389位点的关联，为未来针对CYP1B1的药物开发提供了可能的治疗靶点，有助于开发减缓或阻止疾病进展的新疗法。科研启发：
在科研方面，本研究启示了未来研究的方向，包括深入探索CYP1B1在AD病理过程中的具体作用机制，以及该基因座与其他遗传和环境因素如何交互作用来影响疾病的发生和发展。此外，研究还提示需要开展更多多种族和不同人群的研究，以验证和扩展目前的发现，并探索个体间遗传差异对疾病表型和治疗反应的影响。这些研究将有助于推动个性化医疗的发展，为患者提供更精准、更有效的预防和治疗方案。
【1】Kunkle, B. W. et al. Genetic meta-analysis of diagnosed Alzheimer’s disease identifies new risk loci and implicates Abeta, tau, immunity and lipid processing. Nat Genet 51, 414–430 (2019).【2】https://doi.org/10.1038/s41467-024-52298-2本文只是分享和解读公开的研究论文及其发现，以作科学文献记录和科研启发用；并不代表作者或本公众号的观点，更不代表本公众号认可研究结果或文章。为了给大家提供一个完整而客观的信息视角，我们有时会分享有冲突或不同的研究结果。请大家理解，随着对疾病的研究不断深入，新的证据有可能修改或推翻之前的结论。作者：Amber Wang，微信号：Healsana。助理：ChatGPT征战AD公众号，以分享阿尔茨海默病领域最新研究为主旨，希望由此推动由实验室向临床应用的转化。欢迎您的投稿与合作；也希望其他医学科学家以推文的形式分享您的研究成果。运营：美国Healsan咨询公司AD项目组，专注于临床科研及临床试验的服务公司，擅长于针对阿尔茨海默病的临床科研设计及临床试验结果的报告撰写。
