BRCA相关男性癌症风险及治疗 | 综述

学术   科学   2024-12-23 11:31   北京  

《NEJM医学前沿》周一【肿瘤深度观察】栏目就临床肿瘤学热点问题,梳理《新英格兰医学杂志》等顶级杂志近期论文,综述前沿进展,洞见未来方向。


BRCA1BRCA2种系(又称胚系异(也称为致病性或可能致病性变异,BRCA1/2 PVs)会显著增加女性携带者罹患乳腺癌和卵巢癌的风险,并可指导癌症筛查和选择降低患癌风险的治疗方案。然而,对于在所有BRCA1BRCA2遗传致癌变异携带者中占一半的男性,这些基因变异对健康影响还未得到充分认识。近期数据表明,这些变异会增加男性患前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌风险。


我们根据NEJM、JAMA Oncol等杂志论文,总结有关BRCA1/2 PVs男性携带者癌症风险、筛查以及靶向治疗方案信息。



对男性进行BRCA1/2 PVs检测的指征


家族史

对于未罹患癌症的男性,如果其家族中有一人或多人患有符合下表所列的癌症,或满足其他基因检测标准,则可能需要进行基因检测。采集完整的家族史至关重要,包括详细记录母系和父系的癌症病史,并广泛询问家族中的癌症类型,例如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌。如有可能,还应了解确诊时的年龄以及该癌症是否导致死亡。


表1. 男性BRCA1/2致病性变异基因咨询和检测的临床指征


此外,某些癌症亚型可能提示遗传性癌症的风险增加,例如胰腺腺泡细胞癌和三阴性乳腺癌。识别这些风险因素有助于更全面地评估家族遗传风险。在家族史询问中,还应特别注意是否有已知的家族癌症风险基因,这有助于更准确地确定个体是否需要进一步的遗传咨询或基因检测。


个人癌症史

详尽的癌症家族史可识别部分BRCA1/2 PV携带者,但无法全面覆盖所有高风险人群。目前,根据美国国家综合癌症网络(NCCN)的建议,基因检测适用于以下男性人群:诊断为胰腺癌、乳腺癌,或某些特定类型前列腺癌的患者。这些特定类型包括:前列腺特异性抗原(PSA)水平> 20 ng/ml、Gleason评分8~10分、世界卫生组织分级为4~5 级,以及符合高风险或极高风险局灶性疾病、淋巴结阳性或转移性前列腺癌。研究表明,三阴性乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和侵袭性前列腺癌患者中BRCA1/2 PVs发生率较高,这一发现促使基因检测标准相应发生了变化。


其他指征

许多癌症幸存者在初次诊断和治疗时可能未达到基因检测的标准,但根据目前的标准,他们或许应接受基因检测。此外,十多年前进行的基因检测技术可能未能识别如今可检测到的BRCA1/2胚系致病性变异。近年来,男性BRCA1/2 PV携带者的发现途径也有所扩展,超出了传统的诊断方法。例如,通过产前检测、直接面向消费者的基因检测,以及癌症诊断后的肿瘤-正常组织匹配基因检测,均有可能识别出携带者。事实上,多项研究表明,肿瘤测序能够发现根据家族史标准所遗漏的胚系变异,这进一步强调了采用多种检测策略的重要性。


识别BRCA1/2 PVs携带者的算法

人们已经开发了基于乳腺癌和卵巢癌家族史的BRCA1/2 PVs携带风险的算法,但从根据前文所述的局限性,改算法对男性的价值较低。然而,如果从算法模型估测的携带BRCA1/2 PVs可能性达到或超过5%,则建议进行基因检测。



携带BRCA1/2 PVs男性的风险与管理


前列腺癌风险和管理建议
与非携带者相比,男性BRCA1/2 PVs携带者罹患前列腺癌的风险显著增加,其中BRCA2 PV携带者的风险尤为突出。研究估计,携带BRCA1 PV会使罹患前列腺癌的风险增加约3.8倍,终生绝对风险为15%~45%。在已知BRCA1/2 PVs 携带者的队列中,BRCA2 PV可使前列腺癌的风险增加4.7~8.6倍,其终生绝对风险高达60%(95% CI,43%~78%)。然而,一项基于乳腺癌和卵巢癌家族史的回顾性分析报告,BRCA2 PV携带者的终生绝对风险相对较低,为27%(95% CI,21%~35%)。

在转移性前列腺癌患者中,BRCA1/2 PVs的流行率显著高于局灶性前列腺癌和健康对照组,表明BRCA1/2 PVs不仅与肿瘤发生相关,还可能增加其转移潜力。这些数据表明,BRCA1/2 PVs携带者罹患侵袭性前列腺癌的风险尤其高,但目前对BRCA1/2 PVs携带者的确切风险估计仍然有限。

IMPACT(前列腺癌遗传倾向男性识别:目标筛查)是一项国际性研究,旨在评估男性BRCA1/2 PVs携带者与非携带者的前列腺癌靶向筛查效果。该研究采用每年测量一次PSA水平的策略,当PSA超过3.0 ng/mL时进行前列腺活检。经过4轮筛查,BRCA2 PV携带者的活检阳性预测值显著高于非携带者(39% vs. 28%),且中危或高危疾病的检出率更高(77% vs. 40%)。同样,BRCA1 PV携带者的活检阳性预测值也较高(32% vs. 20%),但在中危或高危疾病的检出率方面未显示显著差异。

尽管IMPACT研究结果提供了宝贵的筛查依据,但仍存在一些关键问题,例如PSA阈值是否适用于所有年龄段的BRCA1/2 PVs男性。基于现有数据,国际指南建议BRCA2 PV携带者在40~45岁开始PSA筛查,但筛查频率(每年一次或每两年一次)尚存分歧。针对BRCA1 PV携带者的建议差异较大,反映了证据水平较低及其风险估计较低的现状。

胰腺癌特定风险和管理建议
与普通人群相比,BRCA1 PV携带者罹患胰腺癌的风险增加1.9倍,其终生风险约为3%。而BRCA2 PV携带者的风险更高,可增加3.0~7.8 倍,终生罹患胰腺癌的风险最高达7%。值得注意的是,BRCA1/2 PVs携带者罹患胰腺癌的风险在50岁以后显著上升。由于胰腺癌的高发病率和高死亡率,针对BRCA1/2 PVs携带者的胰腺癌筛查显得尤为重要。

多家专业学会的指南建议,BRCA1/2 PVs携带者可在50岁或较家族中最早确诊胰腺癌的年龄提前10年开始筛查,但具体筛查方案尚缺乏共识。多数指南建议仅对家族中有胰腺癌患者的BRCA1/2 PVs携带者进行筛查。然而,家族史对BRCA1/2 PVs携带者胰腺癌风险的影响尚未完全明确。基于家族史制定筛查标准可能存在局限性,特别是在家族史不详、家族规模较小或家族成员因其他原因早逝的情况下,这些因素可能掩盖实际的胰腺癌风险。另一些指南则主张,无论家族史如何,BRCA1/2 PVs携带者都应接受胰腺癌筛查。

在筛查方法上,推荐采用年度影像学检查,如内窥镜超声(EUS)或腹部磁共振成像。尽管荟萃分析表明两种方法在检测早期胰腺癌方面的效力相当,但最新数据提示EUS在识别胰腺实性病变方面可能更为有效。筛查方法的选择需综合考虑多重因素,包括是否需要与其他检查(如结肠镜检查)联合进行、解剖结构是否影响检查效果(如上消化道解剖改变可能阻碍EUS观察胰腺)、当地技术资源的可用性以及患者偏好等。

此外,还可以通过每年监测糖化血红蛋白(HbA1C)或空腹血糖水平观察新发糖尿病的情况,作为胰腺癌潜在信号的补充筛查手段。然而,糖尿病监测不能取代影像学检查。部分研究显示,胰腺癌筛查可使高危人群中的胰腺癌病变降期,并提高长期生存率。

值得强调的是,胰腺癌筛查的主要目标是发现适合根治性手术的高危病变。因此,筛查通常应针对那些具备手术适应证的患者。在实施筛查之前,应详细讨论筛查的风险、成本与潜在收益,并向患者说明,约三分之一的筛查参与者可能会偶然发现胰腺病变(如囊肿)。

乳腺癌风险和管理建议
尽管男性乳腺癌的终生发病率较低(约1/833),但BRCA2 PV携带者患乳腺癌的风险可高达7%~9%,而BRCA1 PV携带者的终生乳腺癌风险估计可达1.2%。研究表明,男性BRCA基因携带者往往在较年轻时被诊断乳腺癌,且肿瘤分级较高、腋窝淋巴结阳性风险增加,生存率可能下降。然而,目前支持乳腺癌筛查的数据有限,但已有迹象表明筛查可能对这一人群有益。

NCCN指南建议BRCA男性携带者从35岁开始进行以下筛查:接受乳腺健康教育并进行自我检查;每年接受临床乳腺检查。此外,BRCA2 PV携带者可从50岁开始,或在家族中最早诊断男性乳腺癌年龄提前10年开始考虑每年进行乳腺X线检查。欧洲肿瘤内科学会(ESMO)也发布了类似建议,但允许选择每年进行乳腺X线或超声检查作为筛查手段。

胃癌风险和管理建议
研究表明,BRCA1/2 PVs携带者罹患胃癌的风险显著增加。Usui等人的研究报告指出,幽门螺旋杆菌感染与BRCA1/2 PVs之间存在强烈的交互作用。他们发现,BRCA1/2 PVs携带者若同时感染幽门螺旋杆菌,其一生中患胃癌的累积风险可高达45%,其中BRCA2 PV携带者的风险更为显著。然而,这些研究结果可能受到幽门螺旋杆菌地区流行率差异以及胃癌与晚期卵巢癌之间潜在误诊的影响。目前,胃癌筛查尚未纳入正式的临床指南,但在幽门螺旋杆菌高发地区或有胃癌家族史的地区,考虑使用尿素呼气试验或粪便抗原检测法进行幽门螺旋杆菌的基线检测是合理的。如果BRCA1/2 PVs携带者选择接受胰腺癌筛查并进行EUS检查,那么同时进行胃黏膜内镜评估也应作为进一步检查的一部分,以确保胃部是否存在肿瘤。

BRCA1/2  PVs男性癌症患者的治疗
BRCA1/2 PVs相关癌症患者对铂类化疗和PARP抑制剂引起的DNA损伤表现出较高的敏感性,因此,针对BRCA1/2 PVs相关癌症患者的延长生命疗法适应症正不断扩展,基因检测在这一过程中扮演着越来越重要的角色。美国食品药品管理局(FDA)已初步批准PARP抑制剂用于BRCA1/2 PVs相关卵巢癌的三线及后续治疗,以及晚期卵巢癌的维持治疗,为未来PARP抑制剂在其他BRCA1/2 PVs相关癌症和早期疾病中的应用铺平了道路。

对于BRCA1/2 PVs携带者的转移性耐药性前列腺癌(疾病的晚期阶段)患者,PARP抑制剂在3期临床试验中已证明能够改善总生存期(奥拉帕利)和无进展生存期(奥拉帕利、鲁卡帕利)。此外,PARP抑制剂与雄激素受体信号转导抑制剂的联合疗法(如尼拉帕利/阿比特龙、他拉唑帕利/苯扎鲁胺、奥拉帕利/阿比特龙)也获得FDA批准,用于经生物标记物筛选的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。值得注意的是,尽管铂类化疗药物常用于卵巢癌、胰腺癌和乳腺癌的治疗,但它们在前列腺癌中的应用历史较为有限;不过,对于晚期前列腺癌和BRCA1/2 PVs患者,铂类化疗药物依然是一种重要的治疗选择。

对于携带BRCA1/2 PVs的胰腺癌患者,如果一线铂类化疗未能取得理想疗效,可以考虑使用PARP抑制剂维持治疗。回顾性数据表明,携带BRCA1/2 PVs的胰腺癌患者对铂类化疗的应答往往优于非携带者。

在携带BRCA1/2 PVs的高危乳腺癌患者中,OlympiA试验显示,HER2阴性患者接受奥拉帕利辅助治疗后,能够获得显著的无病生存期和总生存期改善。根据OlympiAD和EMBRACA试验,PARP抑制剂在HER2阴性转移性乳腺癌中的应用已获得FDA批准。目前,多项临床试验正在评估PARP抑制剂在早期癌症中的应用,以及与其他药物的联合治疗效果。

其他研究性筛查策略
随着对早期癌症检测技术的兴趣日益增加,新型影像学和生物标志物(如尿液和血液中的生物标志物)成为研究的重点。多个商业公司和学术实验室正在开发针对多种癌症的早期检测方法。然而,至今尚未有任何检测方法被广泛应用于BRCA1/2 PVs携带者的临床筛查,且这些检测方法尚未纳入现行的临床推荐指南或治疗标准。在进一步了解其性能特点和临床实用性之前,这些检测方法应主要作为前瞻性临床试验的一部分进行评估。在目前阶段,这些检测最多只能作为标准筛查检测的补充,而不能替代现有的筛查方法。

另外,多基因风险评分(PRS)作为一种新兴的技术受到了广泛关注。PRS通过将个体中发现的常见基因变异组合成一个连续变量,旨在量化癌症的遗传风险。这一评分系统主要针对欧洲人群进行研究,并且非癌症遗传风险评分通常将环境因素和社会风险因素与生物学风险混为一谈。尽管目前针对前列腺癌、胰腺癌和男性乳腺癌的PRS研究取得了一定进展,但在临床实践中,基于PRS对BRCA1/2 PVs携带者进行个性化管理的可行性和实用性尚未得到确认。因此,在临床研究之外,PRS是否能作为BRCA1/2 PVs携带者的有效临床管理工具仍需进一步验证。



结论


携带BRCA1/2 PVs的男性患前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌的风险显著增加。尽管基因检测的临床可操作性日益提升,但目前男性接受或完成基因检测的比例仍远低于女性,这使得他们错失了早期发现和管理健康风险的机会。通过识别更多的BRCA1/2 PVs男性携带者,可以为他们提供更早期的癌症筛查、个性化的风险管理及癌症治疗的机会。此外,这也能为其家庭成员提供减少遗传性癌症风险和预防的机会,从而有效减轻遗传性癌症的负担。

参考文献

1. Giordano SH. Breast cancer in men. N Engl J Med 2018;378:2311-20.
2. Cheng HH, Shevach JW, Castro E, et al. BRCA1, BRCA2, and associated cancer risks and management for male patients: A review. JAMA Oncol 2024;10:1272-81.






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