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磁共振细胞尺寸成像评估肝纤维化过程
孙鹏，张肖肖，王家正
飞利浦临床与技术支持部
肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤和影响慢性肝病预后的重要环节，可进展为肝硬化、肝功能衰竭甚至肝细胞癌，严重威胁患者生命健康，是一个重大的全球健康问题[1]。肝纤维化过程涉及肝细胞死亡、增殖和再生，反映出纤维化过程中肝脏细胞微环境发生了显著变化。如果能在肝纤维化早期进行干预，有望逆转纤维化[1]。但传统的影像技术主要依赖于观察肝脏的形态变化来评估疾病进展，而这些方法在早期细胞水平检测方面能力有限。
在2023年10月28日由《NEJM医学前沿》主办的“微结构与微环境医学影像研讨会”（点击阅读原文）上，来自范德堡大学的美国工程院院士John Gore教授及其团队成员Xu Junzhong教授介绍了基于磁共振的细胞尺寸成像技术，为组织微结构的在体评估带来了新的启迪。近期，飞利浦大中华区科研团队与华中科技大学同济医学院附属协和医院史河水教授团队合作，创新性地提出了以组织微结构成像作为精准诊断靶点的理念，运用基于磁共振的细胞尺寸成像技术，成功实现了对肝纤维化进展的可视化评估。磁共振细胞尺寸成像能够为组织微观结构提供定量信息，在无创性表征肝细胞特性上展现出了一定的前景（图1）。在此基础上，本研究进一步探索了该技术在评估肝纤维化进展以及表征细胞特征等方面的有效性，并探讨其在鉴定肝纤维化分级中的潜力。![]()
图1. 磁共振细胞尺寸成像研究肝纤维化的原理[2] 磁共振细胞尺寸成像脉冲序列，通过组织微观结构定量分析，对正常肝脏和纤维化肝脏进行区分。图A系使用IMPULSED模型对微观结构参数进行成像时所采用的脉冲序列示意图。除了常规的脉冲梯度自旋回波（PGSE）采集外，还使用了具有两种频率（n=1和2）的振荡梯度自旋回波（OGSE）采集。图B显示细胞环境内水分子的扩散率受扩散时间的影响，并且随着细胞数量的增加，这种对扩散时间的依赖性会变得更加显著。这种扩散MRI信号对于扩散时间的依赖性可以采用脉冲和振荡梯度自旋回波扩散编码方案进行测量。这些测量有助于利用生物物理模型重建微观结构特性。HSC表示肝星状细胞，MDSC表示髓源性抑制细胞，NK表示自然杀伤细胞。研究人员设计并实施了一套严格的纵向动物实验流程，利用3.0 T临床MRI设备（Ingenia
CX，Philips Healthcare）开展研究。研究人员构建了肝纤维化实验动物模型，分别从形态学、组织学及生化标志物等多个维度鉴定了动物模型纤维化-时间的演变规律。随后，在对照组及纤维化组动物模型中，研究人员评估了磁共振细胞尺寸成像的可重复性，结果表明该技术能够稳定地评估纤维化过程。
在纤维化大鼠模型中，研究人员采取动态扫描方式，分别探究磁共振细胞尺寸成像对不同进展时间及不同病理分级纤维化的表征能力，成功绘制了肝纤维化进展为肝硬化过程的弥散图谱（图2）。进一步分析发现，该技术衍生的影像学参数能够有效反映肝纤维化进展，且与病理学结果具有良好的一致性。研究结果证实了磁共振细胞尺寸成像技术在肝纤维化领域的应用潜力，展现出良好的临床转化前景，可为类似疾病的诊断与疗效的可视化评估提供全新检查方法。
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图2. 肝纤维化进展为肝硬化过程的Td-dMRI弥散图谱[2]
基于IMPULSED模型，得出不同严重程度肝脏纤维化大鼠模型的肝脏组织微观结构图，包括细胞直径（Diameter）、细胞内体积分数（Vin）、细胞密度（Cellularity）以及细胞外扩散率（Dex）。以及不同振荡频率扩散梯度下的扩散速率率图（D0HZ、D25HZ、D50HZ）。红色区域是从每个肝脏样本中随机选取的视图，用于进一步的图像分析。细胞直径、细胞内体积分数以及细胞密度显示出作为肝脏纤维化生物标志物的潜力。ADC表示表观扩散系数，T2w表示T2加权磁共振成像。
这项研究成果发表于放射学领域的顶刊Radiology [2]。欧洲胃肠道和腹部放射学会（ESGAR）前任主席、Radiology副主编Celso Matos教授及欧洲放射学杂志European Radiology副主编Thierry Metens教授联合发表述评，对本研究给予肯定，认为该研究“足够新颖，有助于学者深化对肝纤维化进展为肝硬化过程中复杂的细胞微环境相互作用的理解”（图3）。在2024年5月份于新加坡举办的国际医学磁共振年会（ISMRM）上，本研究获得大会金奖。
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图3. Radiology编辑述评
磁共振成像作为目前最重要的临床医学影像技术之一，广泛应用于人体各部位各种疾病的诊断。随着健康医疗需求的不断增长，早期诊断和快速疗效评估的临床需求日益迫切，推动磁共振成像由传统结构与功能成像向微结构、微环境分子成像快速发展。这一转变离不开医工结合的密切合作。本研究正是医工合作的成功典范，其核心技术采用了范德比尔特大学John Gore教授团队和飞利浦合作开发的震荡梯度自旋回波序列（OGSE）进行细胞尺寸信息的采集与建模[3]。同时，武汉协和医院史河水教授团提出了关键的临床科学问题，并进行了系统研究。为了进一步提升医学影像研究的质量与临床意义，《NEJM医学前沿》与中国放射学专家携手，于今年在北京、沈阳、武汉、济南举办了4场“高质量医学影像临床研究座谈会”。与会专家包括两院院士3位、各省放射学会主任委员/副主任委员6位，以及各省放射学与临床科研骨干150余位。该系列活动致力于在医学影像研究中形成高质量临床证据，推动医学影像新技术加速进入临床应用流程，提升医学影像对临床决策中的作用，助力建设高质量、高效率、费用可控的医疗系统。
参考文献
1. 中华医学会肝病学分会, 中华医学会消化病学分会, 中华医学会感染病学分会. 肝纤维化诊断和治疗共识(精简版，2019年) . 中华消化杂志 2019;39: 800-05.
2. Zhang L, Long X, Chen L, et al. Detecting cellular microstructural changes of liver fibrosis with time-dependent diffusion MRI. Radiology 2024;313:e240343.
3. Schachter M, Does MD, Anderson AW, Gore JC. Measurements of restricted diffusion using an oscillating gradient spin-echo sequence. J Magn Reson 2000;147:232-7.
研究者简介
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史河水，主任医师、教授，博士生导师，华中科技大学同济医学院附属协和医院放射科副主任。兼任中华医学会放射学分会分子影像学组委员，中国医师协会放射医师心血管影像专业委员会委员，国际心血管CT协会中国区委员会委员等。《中华放射学杂志》审稿人，《临床放射学杂志》副主编，《临床心血管病杂志》等杂志编委。主要从事心胸领域CT、MRI诊断与研究，在心、胸等疑难疾病综合影像学诊断中具有较丰富经验。承担国家自然科学基金面上项目和省部级课题多项；以第一/通信作者在Lancet Infectious Disease、Nature Biomedical Engineering、Nature Communications、Radiology、European Heart Journal等国际国内权威期刊发表学术论文180余篇（总IF超400；单篇被引超2200次）。获湖北省科技进步奖4次。![]()
张利捷，华中科技大学同济医学院附属协和医院放射科2022级在读博士，指导老师为史河水教授、梁斌教授。主要研究方向为肝脏疾病的影像诊断与介入治疗。以第一作者在Radiology、International Journal of Surgery、European Journal of Vascular and Endovascular Surgery等期刊发表论文十余篇。主持1项校级基金。获批实用新型专利2项。
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