NEJM 2024最佳论文发榜:肿瘤恶病质,预防HIV,三阴乳腺癌,登革热等

学术   科学   2024-12-20 13:31   北京  


2024年,我们见证肆虐广东的登革热终于可被疫苗有效预防


我们见证每半年1次抗HIV药物有效预防女性HIV感染,有望终结全球HIV流行,被Science评为年度10大进展之首;


我们见证尚无标准疗法的肿瘤恶病质治疗获得突破,一款新药显著增加患者体重和体力;


我们见证当红明星GLP-1受体激动剂继续攻城掠地,在心衰、糖尿病合并慢性肾病、肝纤维化等新适应证获得认可,其药王地位继续巩固......


这些研究,都发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM),并入选2024年度NEJM重磅论文。NEJM主编Eric Rubin在年度榜单中还推荐了NEJM子刊3篇论文



主编Eric Rubin致读者的信



尊敬的读者:

时间来到12月,我们也将注意力转向新一年。此时回顾过去一年NEJM发表的研究并评估它们对不断发展的医学实践产生的影响是一件很有意义的事。 

本刊在这一年中发表的新干预措施包括用于预防登革热的疫苗、帮助女性避免感染HIV的药物、治疗遗传性血管性水肿的CRISPR疗法、治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴心肌病的新疗法,以及预防或逆转癌性恶病质的药物。

今年,我们还看到了包括胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)在内的现有多种药物的新用途,它们改善了射血分数保留型心力衰竭、慢性肾病以及代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)伴肝纤维化患者的结局。还有一项试验则显示了另外一种现有药物对MASH的疗效。此外,首次有研究证明盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)可改善射血分数保留型或轻度降低型心力衰竭患者的心血管结局。有两项研究分别支持对于早期三阴性乳腺癌患者和晚期霍奇金淋巴瘤患者,可将化疗联用其他药物,以增强治疗效果。 

本刊发表了IgE单克隆抗体有效改善多种食物过敏患儿对食物耐受性的第一项试验。此外,有关昏迷患者意识状态的新研究结果表明,25%的患者具有可验证的反应能力。

我们代表编辑团队,希望您喜欢阅读我们选出的本年度临床医学领域最值得关注和最具影响力的研究论文合集。展望新一年,本刊将一如既往地致力于发表经过同行评议的最具价值研究,您可以信赖这些研究,它们将为您的医疗工作提供信息和指导。我们今年比往年收到了更多令人兴奋的稿件,我对精彩的2025年充满期待。让我们共同迈向新的一年。


此致

Eric J. Rubin, M.D., Ph.D. 

《新英格兰医学杂志》主编



1



Live, Attenuated, Tetravalent Butantan–Dengue Vaccine in Children and Adults 

用于儿童和成人的Butantan登革热减毒四价活疫苗

DOI: 10.1056/NEJMoa2301790


每年有3.9亿人感染登革热。在巴西一项纳入16,235人的试验中,2年期间,Butantan减毒四价活疫苗对所有年龄组人群均有效。

NEJM点评:
考虑到20世纪和21世纪登革热大流行的实际规模,我们仍亟需高效的单剂四价疫苗。Butantan-DV临床试验应继续进行,如有可能还应扩大规模。


2



A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis 

resmetirom治疗NASH合并肝纤维化的3期随机对照试验

DOI: 10.1056/NEJMoa2309000


resmetirom是THR-β的选择性激动剂。对于非酒精性脂肪性肝炎合并纤维化成人患者,每日服用resmetirom(80 mg或100 mg)在缓解NASH和改善纤维化方面优于安慰剂。

NEJM点评:
此项正在进行中的临床试验为期54个月,目前发布的52周结果为急需新疗法的NASH治疗领域带来了希望。resmetirom看起来总体安全,但为了避免长期治疗可能带来的风险,仍需进行密切监测,以发现与潜在甲状腺、性腺或骨骼疾病相关的早期内分泌疾病。本试验的长期安全性和疗效结果将提供更多确切答案。


3



Omalizumab for the Treatment of Multiple Food Allergies 

奥马珠单抗治疗多种食物过敏

DOI: 10.1056/NEJMoa2312382


在此项纳入180例食物过敏患者的试验中,奥马珠单抗有效提高了患者对花生和其他常见食物过敏原的反应阈值。(参见《老药新用,预防严重食物过敏获突破 | NEJM》

NEJM点评:
在食物激发中,奥马珠单抗可安全有效地提高食物过敏患者对花生和其他食物的反应阈值,但人们在现实生活中更希望治疗药物能够降低意外过敏发生风险、减轻日常生活负担、简化饮食限制、提高生活质量。使用奥马珠单抗真的会像研究标题OUtMATCH那样,优于多种食物过敏的其他治疗方案吗?本试验第二和第三阶段可能会解答部分未解疑问。


4



Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes 

司美格鲁肽对2型糖尿病患者慢性肾病的效应

DOI: 10.1056/NEJMoa2403347


对于2型糖尿病合并慢性肾病患者,每周注射一次司美格鲁肽可显著降低主要肾病事件、心血管事件和全因死亡风险,同时减缓肾功能下降速度。(参见《FLOW研究见刊,司美格鲁肽再添新适应证》

NEJM点评:
本试验数据有望推动大型试验,以评估GLP-1受体激动剂对非糖尿病患者以及糖尿病合并轻度或中毒白蛋白尿患者的肾脏保护作用。


5



Tirzepatide for Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis 

替尔泊肽治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎合并肝纤维化

DOI: 10.1056/NEJMoa2401943


在此项对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎合并中度或重度纤维化患者开展的2期试验中,在MASH消退且纤维化未恶化方面,替尔泊肽比安慰剂更有效。(参见《GIP/GLP-1双受体激动剂首次逆转MASH纤维化 | NEJM》

NEJM点评:
MASH患者急需安全有效的治疗方法。本试验显示了双重激动剂对MASH患者的疗效,标志着我们向前迈进了一大步。同时,试验还凸显出药物治疗使患者组织学结局(包括纤维化)改善至少30%的潜力,这些数据对患者和临床而言都鼓舞人心。


6



Cognitive Motor Dissociation in Disorders of Consciousness 

意识障碍患者的认知运动分离

DOI: 10.1056/NEJMoa2400645


在241例对指令无可见反应的意识障碍患者中,25%在EEG或功能MRI上对指令有可验证的反应,这种情况被称为认知运动分离。


7



Twice-Yearly Lenacapavir or Daily F/TAF for HIV Prevention in Cisgender Women 

顺性别女性每年两次注射lenacapavir或每日口服F/TAF用于预防HIV感染的比较

DOI: 10.1056/NEJMoa2407001


在此项纳入南非和乌干达女性的随机对照试验中,在预防HIV感染方面,每年两次皮下注射lenacapavir优于每日口服恩曲他滨-富马酸替诺福韦二吡呋酯。

NEJM点评:
如今,我们拥有了高效PrEP药物。当前的首要任务是投入更多时间、资源和政治意愿,以促进药物供应,提高其可及性。制定计划时应包含资助体系,以便HIV感染风险极高,并且数十年来自愿参与HIV预防研究的女性能够获得PrEP益处,避免感染HIV。


8



Nivolumab+AVD in Advanced-Stage Classic Hodgkin's Lymphoma 

纳武利尤单抗+AVD治疗晚期经典型霍奇金淋巴瘤

DOI: 10.1056/NEJMoa2405888


在晚期霍奇金淋巴瘤患者中,与在化疗基础上加用维布妥昔单抗相比,在化疗基础上加用纳武利尤单抗提高了2年无进展生存率。(参见《免疫疗法击败ADC,将霍奇金淋巴瘤进展风险减半 | NEJM》

NEJM点评:
目前,虽然肿瘤的缓解持续时间尚未确定,但并无证据提示其缓解持续时间会比单纯化疗短。纳武利尤单抗用药方便、毒性较小且疗效显著。此项最新试验表明,纳武利尤单抗联合AVD(多柔比星+长春新碱+达卡巴嗪)方案有望成为各期霍奇金淋巴瘤患者的首选治疗方案。


9



Finerenone in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction 

非奈利酮治疗射血分数轻度降低型或保留型心力衰竭

DOI: 10.1056/NEJMoa2407107


对于射血分数轻度降低型或保留型心力衰竭患者,与安慰剂相比,非奈利酮可降低心力衰竭恶化事件和心血管原因死亡的总发生率。

NEJM点评:
本试验达到了主要终点,因此有可能改变临床指南中关于应用盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)治疗左心室射血分数(LVEF)≥40%的慢性心力衰竭患者的IIb类推荐。此外,在MRA治疗慢性心力衰竭试验的大背景下,本试验成为重要一环,证明MRA对慢性心力衰竭的整个疾病谱均有效。


10



Overall Survival with Pembrolizumab in Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer

早期三阴性乳腺癌患者接受帕博利珠单抗治疗的总生存期

DOI: 10.1056/NEJMoa2409932


在三阴性乳腺癌患者中,新辅助帕博利珠单抗联合化疗及后续帕博利珠单抗辅助治疗的5年生存率为86.6%,单纯新辅助化疗为81.7%。

NEJM点评:
接受新辅助化学免疫疗法后仍有残留癌症的患者有极高复发风险,目前的当务之急是改善该患者人群的结局。本试验在化疗方案、生物标志物、免疫相关副作用等方面引发了诸多疑问,但有一个问题已经有了答案:对于早期三阴性乳腺癌,我们的关注点不再是它不表达雌激素受体、孕激素受体和人类表皮生长因子受体2,而是它表达高水平PD-L1,具有高突变负荷和大量肿瘤浸润性淋巴细胞,因此可能从免疫治疗中获益。


11



Vutrisiran in Patients with Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy 

vutrisiran治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴心肌病试验

DOI: 10.1056/NEJMoa2409134


在转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴心肌病患者中,vutrisiran组的全因死亡和复发性心血管事件风险低于安慰剂组。


12



Ponsegromab for the Treatment of Cancer Cachexia

ponsegromab治疗癌性恶病质

DOI: 10.1056/NEJMoa2409515


对于过去6个月中体重减轻的癌性恶病质患者,单克隆抗体ponsegromab可增加体重、改善食欲并提高体力和活动能力。(参见《晚期癌症患者的消瘦、乏力和食欲缺乏,有效药物终于来了》

NEJM点评:
虽然癌症治疗历来关注肿瘤分期和治疗,但显而易见,要取得更好结局,必须采取更广泛方案,即治疗整个人,而不仅仅是治疗疾病。癌症治疗策略即将发生转变:以肿瘤为关注点的治疗与以人为中心的治疗相结合,协同改善癌症患者结局。


13



CRISPR-Based Therapy for Hereditary Angioedema

基于CRISPR的遗传性血管性水肿疗法

DOI: 10.1056/NEJMoa2405734


单剂25 mg或50 mg体内基因编辑疗法NTLA-2002可减少遗传性血管性水肿患者的血管性水肿发作,并且持续地显著降低血浆激肽释放酶水平。这些结果支持开展更大规模3期试验。(参见《NEJM发表首个基因编辑疗法RCT,有望一劳永逸治疗血管性水肿》

NEJM点评:
人们对于基因编辑疗法能否真正帮助患者一直心存疑问,此项试验给出了明确答案:“能”。我们可以确信,NTLA-2002正在帮助遗传性血管性水肿患者,而基因编辑疗法对多种疾病患者的治疗产生变革性影响只是时间问题。


14



Tirzepatide for Heart Failure With Preserved Ejection Fraction and Obesity 

替尔泊肽治疗射血分数保留型心力衰竭合并肥胖

DOI: 10.1056/NEJMoa2410027


对于射血分数保留型心力衰竭合并肥胖患者,替尔泊肽可降低复合结局(因心血管原因死亡或心力衰竭恶化)风险,并改善患者健康状况。


15



NEJM EVIDENCE

Automated Insulin Delivery for Young People with Type 1 Diabetes and Elevated A1c 

A1c升高的年轻1型糖尿病患者应用自动胰岛素输送系统试验

DOI: 10.1056/EVIDoa2400185


对于糖化血红蛋白水平升高的儿童和青少年1型糖尿病患者,与常规治疗相比,自动胰岛素输送系统可显著降低糖化血红蛋白水平,同时未导致严重低血糖或糖尿病酮症酸中毒事件。

NEJM EVIDENCE点评:
本试验结果明确证明,胰岛素自动输送系统对血糖难以控制的1型糖尿病患者有显著益处。我们现在必须挑战传统,优先在一直被认为不适合使用自动胰岛素输送技术的人群中应用该技术,确保他们从这项变革性技术中充分获益。


16



NEJM AI

Towards Generalist Biomedical AI 

迈向通用生物医学AI

DOI: 10.1056/AIoa2300138


医学多模式人工智能系统可整合文本、影像、基因组等多模式数据。研究者构建了MultiMedBench基准,涵盖医学问答、影像解读等14项任务,并提出Med-PaLM M模型,可用统一权重编码多模式数据。结果显示,该通用模型的性能优于多个专用模型。此外,在对Med-PaLM M模型报告与放射科医师报告进行的比较中,临床医师在多达40.50%的情况下更倾向于选择模型报告,这展现了模型的潜在临床效用,但仍需进一步验证。


17



NEJM CATALYST 

NYC's Overdose Prevention Centers: Data from the First Year of Supervised Consumption Services

纽约市用药过量预防中心:监督下用药场所的第一年数据

DOI: 10.1056/CAT.23.0341


用药过量死亡是美国面临的重大公共卫生问题。为应对这一危机,纽约市于2021年设立了两个用药过量预防中心(OPC),为有监督的安全用药提供场所。不到一年时间,两个中心接待了2841人(总次数达到48,533次)。中心工作人员共实施636次干预,成功避免了因用药过量导致的死亡事件。尽管取得了显著成果,OPC仍面临法律和资金上的挑战,亟需更多研究支持其进一步发展。




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