冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。
本期特邀北京大学第一医院何志嵩教授解读2024年度尿路上皮癌领域研究进展。
尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）是泌尿系最常见的恶性肿瘤之一，包括位于下尿路的膀胱和尿道恶性肿瘤及位于上尿路的肾盂和输尿管恶性肿瘤等，其中约90%为膀胱UC。我国新诊断的患者人数呈现逐年增加的趋势，严重威胁人民健康、增加经济负担。UC初诊时70%~80%的患者确诊为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），其中10%~30%的患者可进展至肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。随着医疗技术的不断进步，诸如抗体药物偶联物（ADC）、靶向疗法及免疫疗法等创新疗法的出现为UC患者的治疗带来了新的选择。
2024年UC在临床治疗方面有多项研究公布结果，本文对该领域最新诊疗进展进行简要总结。
在2023年报告了CheckMate-901以及EV-302的研究结果后，我国已经批准纳武利尤单抗晚期一线联合化疗适应证；目前也已经批准维恩妥尤单抗（EV）作为晚期UC后线治疗适应证，因此上述方案将在未来普遍可及，将开创晚期一线治疗新格局、新思路。
CheckMate-901的成功以及相似临床研究（Imvigor130、KN-361）的失败可能提供的启示是：在顺铂耐受人群中联合免疫治疗能够提高生存获益，但仅能耐受卡铂患者中联合治疗没有获益；今年更新的数据还显示在仅存在淋巴结转移的患者中，联合方案能够达到81.5%的客观缓解率（ORR）及63%的完全缓解（CR）率（对照组CR率为33.9%）。
EV-302研究中ORR（主要是CR患者比例提高）、无进展生存（PFS）期和总生存（OS）期均有显著提高，也使得未来一线患者的治疗筛选可能逐渐由评估铂类是否耐受转为评估EV和免疫治疗是否耐受。今年更新的数据中，进一步针对Nectin-4的表达程度与疗效相关性提示，尽管试验组中Nectin-4低表达（H score＜275）的生存数据不如高表达（H score≥275）人群，但较对照组仍有显著差异；对于顺铂耐受性、PD-L1表达状态、肝转移、内脏转移以及仅淋巴结转移人群的亚组分析，PFS以及OS获益与总体人群一致；ESMO Asia会议报告的亚洲人群数据也较为一致，没有出现值得特殊关注的不良事件（AE）；药物暴露方面，1.25 mg/kg的起始剂量疗效好于1 mg/kg。但由于维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗（EV-P）的不良反应谱与吉西他滨/顺铂（GC）非常不同，因此在评估治疗耐受性、治疗中的安全性监测、长期用药过程中的不良反应处理均为临床医生提出了新的挑战；鉴于不良反应蓄积的实际问题，治疗降阶梯的相关研究（NCT05923190）也在进行中。
SGN-DV-001是一项关于维迪西妥单抗（DV）联合帕博利珠单抗对比化疗用于HER2表达的局部晚期或转移性UC一线治疗的开放性、随机对照、全球多中心的Ⅲ期研究，研究目前正在招募中。其Ⅱ期临床研究RC48G001队列C报告了初步的安全性和有效性数据。入组的20例患者中，ORR为75%，完全缓解率（CR）为35%，其中HER-2低表达者14例，ORR为78.6%；高表达者6例，ORR为66.7%，安全性可控。这一数据和已于我国完成的RC48-C014研究结果相似。
相较于ADC联合免疫化疗（IO）治疗取得的成功，VEGF-TKI类药物联合化疗或IO在铂类不耐受人群中的研究结果并不理想，既往的LEAP-011研究以失败告终，今年报告的卡博替尼联合帕博利珠单抗（PemCab，Ⅱ期）研究ORR也仅有45%（其中CR14%），中位PFS期和中位OS期分别为7.6个月和17.1个月。另一项Ⅱ期研究为帕博利珠单抗联合Futibatinib（FGFR抑制剂）作为一线治疗在铂类不耐受晚期UC人群中安全性和有效性的研究，队列A为FGFR3突变或FGFR1-4重排/融合患者，队列B则为野生型或不可纳入队列A的其他FGFR突变型，主要研究终点为ORR；初步研究结果显示队列A的ORR为47.1%，mPFS期为8.3个月；队列B的ORR仅为26.9%，mPFS期仅4.1个月，该方案可能会进一步在队列A人群中探索。
MIBC的围术期治疗探索主要围绕在新辅助、辅助以及保膀胱治疗各阶段，今年均有较多进展汇报。
NIAGARA是第一个围术期在GC方案基础上联合免疫的Ⅲ期临床研究，该研究评估度伐利尤单抗联合GC新辅助-手术-度伐利尤单抗术后辅助对照GC术前新辅助-手术方案的有效性和安全性，主要研究终点是无事件生存（EFS）期以及病理学完全缓解（pCR），次要研究终点是OS期。研究纳入1063例受试者，1：1随机入组，研究组和对照组的EFS期分别为未达到和46.1个月(HR, 0.68, 95% CI, 0.56-0.82, p<0.0001)，并在几乎所有亚组中均优于对照组；pCR率分别为37.3%和27.%；中位OS期均未达到但有获益趋势(HR 0.75, 95% CI, 0.59~0.93,P=0.0106)。主要的3级以上AE来自于化疗，两组中暂停治疗的比例接近，因安全性导致的手术延迟比例接近。
SURE-01/02评估戈沙妥株单抗（SG）单药或联合帕博利珠单抗进行围术期治疗的安全性及有效性，今年的ASCO会议上进行了SURE-01术前新辅助相关数据的报告，其中ypT0N0患者为47.6%（10/21），但研究中因AE导致1/3的减量、19%的治疗中断以及4.8%的停药，3例患者在治疗中出现5级AE。
类似的，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗也报告了术前新辅助的初步研究结果，研究纳入HER-2 IHC评估的1+~3+患者，经手术确认的pCR率为61.3%，12个月的EFS率为85%，研究内没有发生严重不良事件。EV-303以及VOLGA研究也正在招募中，治疗期间ctDNA的变化似乎显示出和肿评一致的变化趋势。
SunRISe-4是一项进行中的随机分组、2b期研究，评估在不能接受或拒绝进行新辅助化疗（NAC）的MIBC（cT2-T4aN0M0）患者中，TAR-200联合cetrelimab（队列1）以及仅TAR-200（队列2）的疗效和安全性；初步结果提示联合用药组的病理学客观缓解（pOR）率为60%，其中42%为pCR；单药组pOR率为36%，其中pCR率为23%，队列A的疗效随暴露周期数增多而升高。该研究为MIBC新辅助膀胱内治疗提供了新思路，但其有效性以及生存获益尚需进一步研究验证。
CM-274以及AMBASSADOR研究证实免疫辅助在高危复发患者中可延长无病生存（DFS）期，目前纳武利尤单抗也已经获得国内适应证批准；但也引发了精准选择获益人群的思考：对照组有约1/3患者达到长期无疾病生存，且两项研究在生物标记物PD-L1的预测价值也并不统一；今年TOMBOLA研究汇报了基于ctDNA进行根治性膀胱切除术（RC）术后联合影像评估可能具有较好的预测价值。
HGUCG研究评估了同步放化疗联合或不联合纳武利尤单抗在不接受根治手术的非转移MIBC患者中的有效性和安全性，其中纳武利尤单抗在同步放化疗前14天开始，240 mg，Q2周*5周期后更换为480 mg，Q4周*6周期。主要研究终点2年时的局部无复发率在不联合组（N=39）和联合组（N=38）中分别为42.7%和68.6%，P=0.021; OS率分别为62.3%和88.6%，P=0.013，其中延长OS期的主要贡献来自于联合组更低的远处转移率。
NMIBC以其易复发可进展的疾病特征，不仅使患者面临根治性膀胱切除手术带来的风险以及生活质量下降等诸多问题，而且存在转移风险；但现阶段预防复发的手段相对有限，近年在新型灌注药物（腺病毒载体、溶瘤病毒、ADC类药物）、新的药物投递系统（TAR-200、TAR-210）以及灌注联合全身治疗（±免疫治疗、ADC类药物）不断涌现。除FDA批准的帕博利珠单抗、Nadofaragene firadenovec-vncg（Adstiladrin）、Nogapendekin alfa inbakiceptpmln（N803，Anktiva）+BCG方案可用于BCG无应答NMIBC外，今年会议上针对BCG失败以及BCG未治的人群均有新的研究结果汇报。
JCOG 1019是一项开放标签的随机对照Ⅲ期研究，在HG pT1 NMIBC且二次电切为pT0的患者中，对比等待观察（WW）和即刻BCG灌注的非劣性研究，主要终点是无复发生存（RFS）（除Tis或Ta）。5年RFS率分别为86.5%（WW）和81.8%（BCG），5年OS率分别为92.0%（WW）和91.7%（BCG），但在所有膀胱复发类型的统计中，BCG稍优于WW（HR1.33，95%CI 0.9-1.97），提示对于部分有选择的人群可在密切随访中决定BCG的使用时机以避免其带来的潜在不良反应，并一定程度缓解BCG短缺问题。
SunRISe-1是一项随机、2b期研究，评估在不能接受或拒绝进行根治性膀胱切除的BCG无应答高危NMIBC患者中，TAR-200 (腔内释放吉西他滨)联合cetrelimab (队列1)、仅TAR-200（队列2）或仅cetrelimab（队列3）的疗效和安全性。ESMO会议更新的研究结果显示，TAR-200单药治疗的CR率为83.5%，cetrelimab单药CR率为46.4%，联合组的CR率为67.9%；12个月时的CR率分别为57.4%、22.8%和56.7%；12个月的DOR分别为65.7%、48.5%和75.9%，其安全性可控，因此单药TAR-200的进一步疗效值得关注。
未来为NMIBC患者推迟或避免膀胱全切手术的药物将呈现多线化趋势。
尽管SG折戟Ⅲ期研究导致撤回适应证，许多新型ADC类药物仍在进行锲而不舍的研发，会议中报告的BL-B01D1 （EGFRxHER3 ADC）、MRG002-HER2 ADC、CRB-701（Nectin-4 ADC）、BT8009 （Nectin-4 ADC）等均在进行临床研究，显示出初步有效性和可控的安全性。
作者 | 北京大学第一医院 何志嵩
整理 | 中国医学论坛报今日肿瘤
