爱“启欣”生,肺愈“可”期|伊鲁阿克优秀案例实例呈现第六期:ALK阳性甲状腺癌多线治疗失败后接受伊鲁阿克治疗,PFS超8个月

健康   2024-12-30 20:01   北京  

自间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中首次发现间变性淋巴瘤激酶(ALK)以来,ALK阳性肿瘤谱系已显著拓宽,从最初的淋巴瘤扩展至非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺癌等多种实体瘤[1]。ALK的激活机制复杂多样,包括基因重排、基因扩增以及点突变[1],其中,点突变多见于甲状腺未分化癌中[2]。目前,针对ALK靶点的药物种类较多,其中酪氨酸激酶抑制剂(TKI)通过精准抑制ALK活性,展现了显著的临床疗效。为进一步探索ALK阳性肿瘤患者的治疗效果,中国医学论坛报社开展“实例呈现——最佳临床病例分享项目”。

第六期特邀福建省肿瘤医院吴宇教授分享《一例ALK阳性晚期甲状腺癌患者后线接受伊鲁阿克治疗PFS超8个月》,并邀请福建省肿瘤医院刘辉教授进行点评。现将病例及点评内容整理如下,供大家分享、交流。




病例要点速览




1

这是1例接受伊鲁阿克后线治疗的ALK阳性甲状腺低分化癌患者,PFS超过8个月;


2

患者从2020-09-23开始接受多线治疗,包括阿帕替尼、帕博利珠单抗、帕博利珠单抗+TP化疗、帕博利珠单抗+仑伐替尼等,并于2021-11-09进行手术治疗。2024-01-12复查发现肺部和骨的多发转移;


3

2024-03-29开始接受伊鲁阿克治疗,3周后达到PR,一直持续缓解目前仍接受伊鲁阿克治疗,未发生疾病进展,最佳总缓解接近CR。接受伊鲁阿克治疗期间耐受性良好,未出现明显不良反应。


PART.1

基本信息



一般资料:患者男性,62岁

主诉:发现颈部肿物1周,迅速增大

粗针穿刺病理:甲状腺低分化癌

CT:甲状腺巨大肿物,伴颈部及上纵隔淋巴结转移、肺转移

图1  患者初诊CT结果


PART.2

治疗经过


第一阶段:多线治疗

经过阿帕替尼、帕博利珠单抗、帕博利珠单抗+TP化疗、帕博利珠单抗+仑伐替尼等治疗,患者获得手术治疗机会,治疗过程包括:

①2020.09.23-2020.10.23  阿帕替尼850mg/qd,TG下降,但肿瘤直径增加

②2020.10.23-2020.12.30  帕博利珠单抗+阿帕替尼,TG和肿瘤直径均下降

③2020.12.30-2021.04.14  由于阿帕替尼出现蛋白尿的副作用,予帕博利珠单抗单药维持,TG持续升高

④2021.04.14-2021.07.23   帕博利珠单抗+TP方案化疗(4周期),TG稳定

⑤2021.07.23-2021.09.23   帕博利珠单抗+仑伐替尼12mg,TG和肿瘤直径降至最低

⑥停药至2021.11.9进行手术治疗

图2  经多线治疗后病灶变化

手术治疗:患者于2021-11-09接受手术治疗

图3  手术视野所见

术后分子病理结果:免疫组化提示ALK(D5F3)(95%肿瘤细胞胞浆颗粒状弥漫强阳性),NGS基因检测证实为EML4-ALK融合,融合频率达7.6%。

图4 免疫组化结果

图5 NGS基因检测结果

术后复查:2024-01-12复查,发现肺部、骨多发转移,甲状腺球蛋白明显增高。

图6 复查发现肺部、骨多发转移

第二阶段:伊鲁阿克治疗

治疗方案:2024-03-29开始口服伊鲁阿克治疗,第一周60mg q.d,1周后改为180mg q.d,持续至今。

辅助检查及疗效评价:分别于2024-04-28、2024-09-27、2024-11-07持续影像评估,肺转移灶迅速退缩至接近CR(图7),骨转移灶于用药后第4周(2024-04-28)复查有进展,用药半年后明显修复(图8、图9)。接受伊鲁阿克治疗后,甲状腺球蛋白TG迅速降低(图10)。

图7 肺转移灶改变

图8 T2椎体病灶改变

图9 T6椎体病灶改变

图10 甲状腺球蛋白TG变化情况

整体疗效评价:截至2024-12-10,患者仍在接受伊鲁阿克治疗,且未发生疾病进展。自用药后3周首次评价为PR,一直持续缓解,目前接近CR。伊鲁阿克后线治疗PFS已超8个月,未出现明显不良反应。

图11 伊鲁阿克治疗整体疗


病例分享视频
PART.3

专家点评



刘辉教授点评

分子结构独特,伊鲁阿克为患者提供治疗新选择

本病例多线使用的阿帕替尼、帕博利珠单抗、TP化疗及仑伐替尼等治疗都是常见的抗肿瘤治疗药物,在多个瘤种中都有适应证,但并非对所有患者均有效。本患者能够在使用伊鲁阿克后取得显著疗效和持续获益,很大程度上要归功于伊鲁阿克独特的分子结构。作为一种高选择性的ALK和ROS1抑制剂,伊鲁阿克的结构设计经过了关键的四项结构优化,基于构效关系筛选,以期达到更强的抗肿瘤活性和更低的不良反应发生率[3]因此,在控制肿瘤进展方面,伊鲁阿克的独特优势主要体现在如下几个方面:

首先,高度选择性和特异性。伊鲁阿克抗肿瘤活性较高,对正常细胞的损伤少,治疗过程中的副作用降低。对于ALK阳性患者而言,这意味着他们可以在享受高效治疗的同时,减少不必要的身体负担,提高生活质量。

其次,伊鲁阿克在治疗效果上展现出了显著的优越性。在临床试验中[3,6],已经证明了伊鲁阿克对于ALK阳性肿瘤患者的显著疗效,不仅体现在肿瘤体积的缩小和病情的稳定上,更体现在患者生存期的延长和生活质量的提高上。

此外,伊鲁阿克的给药方式更便捷。伊鲁阿克采用口服给药方式,大大简化了治疗程序,减少了患者的住院时间和治疗成本。这种便捷的给药方式不仅提高了患者的治疗依从性,还使得更多患者能够轻松地接受治疗,从而提高了整体的治疗效果。

值得注意的是,伊鲁阿克的这些独特优势与ALK阳性患者的特定分子病理特征密切相关。ALK是多种肿瘤中的常见驱动基因,尤其在非小细胞肺癌、甲状腺癌等肿瘤中具有较高的突变率[4]。对于携带这些融合基因的患者而言,伊鲁阿克能够更精准地识别并打击肿瘤细胞,从而实现更好的治疗效果。因此,在临床实践中,对于ALK阳性患者,伊鲁阿克是一种重要的治疗选择。

从动态到稳定,伊鲁阿克对转移灶效果良好

在本病例中,伊鲁阿克治疗初期,骨转移灶有进展,但治疗6个月后病灶明显修复,与此同时,在治疗初期,肺转移灶就展现出了对于治疗的积极反应。这种动态变化引发了我们对伊鲁阿克作用机制及其对于不同部位转移灶疗效差异的深入思考。

肿瘤异质性是解释这一现象的关键因素。肿瘤异质性,即肿瘤在演进过程中分子生物学或基因层面发生的改变,导致不同肿瘤细胞的生长速度、侵袭能力及对药物的敏感性产生显著差异[5]。在本病例中,骨转移灶和肺转移灶可能由于生长环境、肿瘤组成成分等因素的不同,对伊鲁阿克的反应时间和程度也有所不同。

值得注意的是,本病例中,伊鲁阿克治疗后,骨转移灶在治疗初期进展,但随着治疗的持续进行,最终也展现出了修复的迹象。这表明伊鲁阿克对不同部位转移灶的作用机制在本质上是相同的,即通过抑制ALK信号通路来抑制肿瘤细胞的生长和增殖。只是由于肿瘤异质性的存在,不同转移灶对伊鲁阿克的反应时间和程度存在差异。

既往的临床经验认为,在甲状腺癌远处转移的靶向治疗中,多靶点酪氨酸激酶抑制剂对骨转移灶的治疗效果欠佳,但在本病例中,伊鲁阿克在治疗多部位转移灶时展现出了良好的疗效。这进一步证明了伊鲁阿克作为一种高选择性ALK抑制剂的独特优势,其在控制肿瘤进展、延长患者生存期方面具有重要的临床价值。

从个案到普惠,伊鲁阿克表现出较好的安全性

在评估伊鲁阿克在本病例中的安全性表现时,首先需要清晰界定安全性和耐受性。安全性聚焦于药物是否会对患者的重要器官产生损害,而耐受性则评估患者在面临药物副作用时的承受能力。在靶向治疗中,这两者都是决定治疗方案可行性和患者长期获益的关键考量。

本病例中,伊鲁阿克展现出了较高的安全性。整个治疗过程,未出现明显不良反应,这在甲状腺癌靶向治疗的实践中是较少见。不仅证实了伊鲁阿克在控制肿瘤进展方面的有效性,也突显了其在安全性方面的优秀性能。使伊鲁阿克成为一种更可靠、更值得信赖的治疗选项,可以为患者带来更好治疗预后。

值得注意的是,本病例中伊鲁阿克的良好耐受性也为其在更广泛患者群体中的安全性提供了积极信号。尽管本病例仅为个案,但伊鲁阿克作为高选择性ALK抑制剂,其安全性已在多项临床试验中得到验证,多数患者表现出良好的安全性和耐受性[3,6-8]

关于ALK突变的相关研究为我们提供了更多伊鲁阿克潜在应用前景的线索。研究显示,甲状腺未分化癌的ALK基因外显子23中存在2个点突变,均位于ALK酪氨酸激酶域,并与其功能增强有关,甲状腺未分化癌中ALK突变率为11%[2],在甲状腺乳头状癌及甲状腺低分化癌中也有ALK突变的相关报道,但具体数据尚待完善[9-10]。这些发现强调了在未来难治性甲状腺癌的治疗中,基因检测识别ALK这一“钻石靶点”的重要性。伊鲁阿克有望为携带ALK突变的患者带来治愈的曙光。

专家访谈视频
专家简历


刘辉 教授
福建省肿瘤医院
  • 硕士研究生导师、福建省肿瘤医院头颈外科主任

  • 福建省抗癌协会甲状腺肿瘤专委会第一届主任委员

  • 福建省抗癌协会头颈肿瘤专委会第一届主任委员

  • 中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会常务委员

  • 中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会常务委员

  • 中华医学会甲状腺肿瘤专委会委员

  • 国家癌症中心甲状腺肿瘤质控中心委员

  • 福建省口腔医学会口腔颌面外科专业委员会常务委员

  • 福建省抗癌协会外科专业委员会委员

  • 福建省医学会显微外科学分会委员


吴宇 教授
福建省肿瘤医院
  • 医学博士、副主任医师、硕士研究生导师

  • 福建省肿瘤医院头颈外科党支部书记、行政副主任

  • 福建省抗癌协会甲状腺肿瘤专委会副主任委员

  • 中国抗癌协会头颈肿瘤专委会委员

  • 中国医药教育协会头颈肿瘤专委会常务委员

  • 中国肿瘤临床学会CSCO甲状腺癌专委会委员

  • 中国抗癌协会甲状腺癌整合专委会委员

  • 中国抗癌协会肉瘤专委会委员

  • 国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤质控专委会委员

  • 中国人体健康促进会甲状腺肿瘤专委会委员

  • 中国抗癌协会甲状腺癌专委会青年委员

  • 福建省抗癌协会头颈肿瘤专委会常委兼秘书

  • 福建省抗癌协会黑色素瘤专委会常务委员

  • 福建省精准医学科技协会理事

  • 福建省抗癌协会青年理事

  • 香港中文大学威尔斯亲王医院访问学者

  • 获得福建省抗癌协会科技进步三等奖,拥有6项发明专利

  • 参编全国指南1部,专家共识3部,参编专著1部(副主编),主译《Innovations in Modern Endocrine Surgery》(中国科技出版社)。主持省厅级以上科研项目4项,发表SCI论文20余篇(最高IF 15.3)


参考文献:

[1] Minoo P, Wang HY. ALK-immunoreactive neoplasms. Int J Clin Exp Pathol. 2012;5(5):397-410.

[2] Murugan AK, Xing M. Anaplastic thyroid cancers harbor novel oncogenic mutations of the ALK gene. Cancer Res. 2011;71:4403–4411. 

[3] Shi Y, Chen J, Yang R, et al. Iruplinalkib (WX-0593) Versus Crizotinib in ALK TKI-Naive Locally Advanced or Metastatic ALK-Positive NSCLC: Interim Analysis of a Randomized, Open-Label, Phase 3 Study (INSPIRE). J Thorac Oncol. 2024 Jun;19(6):912-927.

[4] Shreenivas A, Janku F, Gouda MA, et al. ALK fusions in the pan-cancer setting: another tumor-agnostic target? NPJ Precis Oncol. 2023 Sep 29;7(1):101.

[5] Shibata M, Shen MM. The roots of cancer: stem cells and the basis for tumor heterogeneity. Bioessays. 2013 Mar;35(3):253-60.

[6] Shi Y, Chen J, Zhang H, et al. Efficacy and safety of iruplinalkib (WX-0593) in ALK-positive crizotinib-resistant advanced non-small cell lung cancer patients: a single-arm, multicenter phase II study (INTELLECT). BMC Med. 2023 Feb 24;21(1):72.

[7] Shi Y, Fang J, Hao X,et al. Safety and activity of WX-0593 (Iruplinalkib) in patients with ALK- or ROS1-rearranged advanced non-small cell lung cancer: a phase 1 dose-escalation and dose-expansion trial. Signal Transduct Target Ther. 2022 Jan 28;7(1):25.

[8] Zhang Q, Lv J, Li X,et al. Efficacy and safety of iruplinalkib (WX0593) on nonsmall cell lung cancer with SPECC1LALK fusion: A case report. Exp Ther Med. 2023 Dec 5;27(2):53.

[9] Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma. Cell. 2014 Oct 23;159(3):676-90.

[10] Ji JH, Oh YL, Hong M,et al. Identification of Driving ALK Fusion Genes and Genomic Landscape of Medullary Thyroid Cancer. PLoS Genet. 2015 Aug 21;11(8):e1005467.

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