胆道恶性肿瘤起病隐匿，多数患者确诊时已处于晚期。近年来，免疫检查点抑制剂等精准治疗药物在晚期胆道恶性肿瘤的治疗中取得较大进展，极大丰富了临床治疗选择。阿得贝利单抗作为由恒瑞医药自主研发的PD-L1抑制剂，具有独特的药物结构优势，在肿瘤治疗中具有高效低毒的特点。近期，阿得贝利单抗联合化疗或靶向治疗在晚期肝胆肿瘤患者中的治疗价值在真实世界得到探索。
本期将为大家分享由广州医科大学附属肿瘤医院龚远锋副主任医师带来的一例肝内胆管癌的病例分享，并特邀广州医科大学附属肿瘤医院唐云强教授围绕该病例进行精彩点评，希望通过分享和讨论能够启发临床医生思考。
病例分享医生：
广州医科大学附属肿瘤医院
龚远锋 副主任医师
病例点评专家：
广州医科大学附属肿瘤医院
唐云强 教授
龚远锋 副主任医师
副主任医师，医学博士
兼任广东省肝脏病学会微创治疗专委会委员
广东省医学会数字医学分会青年委员会委员
广东省抗癌协会肝癌专委会青年委员会委员
广东省抗癌协会胆道肿瘤专委会青年委员委员
广东省抗癌协会胰腺癌专委会青年委员委员
参与国家级课题3项，主持省、市级课题3项，以第一作者在国外SCI收录杂志发表论文8篇，擅长肝胆胰肿瘤以外科为主的综合治疗
基本情况
病例资料
患者女性，50岁。
首诊时间：2023年2月18日。
主诉：右上腹痛6月余。
现病史：患者于2023年2月无明显诱因感右上腹隐痛，伴右肩部放射痛，无寒战、高热，无恶心、呕吐，无黄染，无胸闷、气促等，于当地医院就诊，查CA19-9 327 U/ml。CT示：肝右叶巨大不规则肿块，大小约110*72mm，边缘模糊，增强扫描见边缘强化，明显下腔静脉受压，考虑肝胆管细胞癌，可疑门脉癌栓，并肝内多发子灶，肝门区、腹膜后、腹盆腔多发淋巴结转移。腹膜、大网膜转移。脾大。为求进一步诊治入院。
既往史：无肝炎病史。无胆石症病史。无高血压、糖尿病史，否认结核、传染病史，否认外伤史，否认输血史，否认食物、药物过敏史，预防接种史不详。
个人史、家族史、月经史、婚育史：无特殊。
辅助检查
入院检查
实验室检查：白细胞、降钙素原高，CA19-9升高，梗阻性黄疸，低白蛋白水平。
CT（2023-02-21）：肝脏多发结节、肿块，轻度环形强成，考虑原发性肝癌（胆管细胞癌？），伴肝内多发转移，可疑累及门静脉，全身多发淋巴结转移，腹膜广泛转移，累及脐部，右下胸膜转移可能。食管胃底静脉曲张、脾大。
图. CT
PET-CT（2023-02-21）：
图. PET-CT
胃镜（2023-02-28）：食管下段静脉曲张（轻度）、胃窦溃疡，不排除出血可能。
超声引导下肝组织穿刺活检（2023-02-21）：（肝穿刺）送检肝组织可见异型腺体浸润，结合镜下形态及免疫组化结果，符合腺癌，首先考虑肝内胆管癌。免疫组化：ARG-1（-）、Hepatocyte（-）、Glypican-3（-）、CD34（血管+）、CK（+）、CK19（+）、CK18（+）、Ki-67（约20%）。
FGFR2检测（2023-02-21）：本次FISH结果示FGFR2基因断裂状态阴性。
图. FGFR2检测
诊断
1. 原发性肝癌（胆管细胞型），门脉分支癌栓？（PS 1分、Child-Pugh B9级，pT4N2M1 Ⅳ期）
2. 腹膜转移
3. 肝门区、腹膜后多发淋巴结转移
4. 梗阻性黄疸
治疗经过1
1. 化疗+靶向治疗+免疫治疗：2023-03-02（第1程）、2023-03-27（第2程）、2023-05-24（第3程）、2023-07-02（第4程）给予患者阿得贝利单抗1200mg +奥沙利铂100mg+替吉奥80mg+仑伐替尼8mg治疗。因血小板下降（Ⅳ度骨髓抑制），2023-09-02（第5程）、2023-09-25（第6程）、2023-11-02（第7程）（因血小板下降中断）、2023-12-23（第8程）、2024-01-16 （第9程）予阿得贝利单抗1200mg +替吉奥80mg+仑伐替尼8mg治疗。2024-02-27（第10程）、2024-04-09（第11程），因奥沙利铂（过敏？输液反应？）予阿得贝利单抗1200mg+吉西他滨1.4mg d1/d8+顺铂30mg d1/d8+仑伐替尼8mg治疗。2024-05-17（第12程）予阿得贝利单抗1200mg+吉西他滨1.4mg d1+顺铂30mg d1+仑伐替尼8mg治疗。在给予12周期阿得贝利单抗联合治疗后，因血小板下降，中断后续化疗，后续予阿得贝利单抗1200mg+仑伐替尼8mg维持治疗。
2.肝动脉灌注化疗：2023-04-26行c-TACE（此时TBil 45.9umol/L），留置肝动脉导管，术后返回病房予奥沙利铂100mg+亚叶酸钠0.6g+氟尿嘧啶（0.5g+2g）（23小时）方案持续肝动脉灌注化疗（第1程）。
图. 肝动脉灌注化疗
2023-08-03行c-TACE，留置肝动脉导管，术后返回病房予奥沙利铂100mg+雷替曲塞3mg方案持续肝动脉灌注化疗（第2程）。
图. 肝动脉灌注化疗
疗效评价1
疗效评估为部分缓解（PR），后因化疗不耐受进展。
实验室检查：
CT（2023-04-24）：系统治疗第2程后：癌灶较前缩小，肝内多发转移，可疑累及门静脉，较前缩小；多发淋巴结转移，较前缩小、减少；腹膜广泛转移；腹腔少量积液。
图. CT
实验室检查：
CT（2023-08-02）：系统治疗第4程后。
图. CT
实验室检查：
MRI（2024-04-24）：1. 肝胆管细胞癌综合治疗后复查，肝内原发癌灶较前稍缩小；肝内多发转移，较前缩小。门脉左前支癌栓形成可能，同前相仿。胆囊受侵可能。肝内胆管扩张较前变化不大。2. 脊柱右旁、右侧横膈上、肝门区、腹膜后区及腹腔多发淋巴结转移，部分较前稍增大。腹膜广泛转移，大致同前；腹腔少量积液，较前变化不大。3. 肝硬化、脾大、门脉高压并食管-胃底静脉、脾静脉迂曲扩张。
图. CT
MRI（2024-09-20）：1. 肝胆管细胞癌综合治疗后复查，肝内原发癌灶较前增大；肝内多发转移，较前增多增大。门脉左前支癌栓形成可能，同前相仿。胆囊受侵可能。肝内胆管扩张，左叶较前明显。2. 脊柱右旁、右侧横膈上、肝门区、腹膜后区及腹腔多发淋巴结转移，较前增多增大。腹膜广泛转移，较前进展；腹腔少量积液，较前变化不大。3. 肝硬化、脾大、门脉高压并食管-胃底静脉、脾静脉迂曲扩张。
图.CT
治疗经过2
1. 手术治疗：因患者多次出现Ⅳ度骨髓抑制，血小板减少，需抢救性输血小板治疗，以及考虑长期使用rhTPO和TPO-RAs药物的经济成本问题，决定给予患者脾切除+肿瘤切除。2024-09-23患者全麻下行全脾切除术+膈肌病损切除术+大网膜切除术+小肠系膜病损切除术+胃空肠吻合术。术中所见：肝脏原发灶与肝门区淋巴结、胃窦十二指肠球部融合成团，无法切除。
2. 术后辅助治疗：化疗+靶向治疗+免疫治疗：2024-10-13（术后第1程）予阿得贝利单抗1200mg+吉西他滨1.2mg d1/d8 +顺铂30mg d1/d8+仑伐替尼8mg治疗。
疗效评价2
术后病理（2024-09-27）：1.（大网膜转移瘤）符合转移性腺癌，结合免疫组化结果及影像学检查考虑转移性肝内胆管癌。2.（膈肌转移瘤）考虑转移性肝内胆管癌。3.（横结肠系膜组织）考虑转移性肝内胆管癌。4.（全脾）送检脾脏组织，未见癌累及；自检血管断端未见癌。免疫组化：ARG-1（-）、Hepatocyte（-）、Glypican-3（-）、CK7（部分弱+）、CK19（部分弱+）、CK18（+）、Ki-67（约40%+）。
图. 病理
NGS检测（2024-09-09）：
图. 检测结果
实验室检查：
后续治疗计划：非化疗耐药，拟维持目前治疗方案。肝脏原发灶+肝门区淋巴结可给予放疗。如肿瘤较前进展，可选择白蛋白紫杉醇、伊立替康脂质体、IDH1抑制剂等作为三线治疗方案。
病例小结
本例患者是一位50岁女性患者，诊断为肝内胆管癌pT4N2M1 Ⅳ期，疑似伴有门脉分支癌栓，同时并发腹膜转移、肝门区/腹膜后多发淋巴结转移。一线治疗给予患者阿得贝利单抗联合化疗、抗血管生成治疗12周期后，继续阿得贝利单抗联合抗血管生成治疗维持治疗。期间给予2周期肝动脉灌注化疗。一线治疗的PFS达18个月。考虑患者存在血小板减少等原因，二线治疗给予患者脾切除+肿瘤切除治疗。肿瘤仅切除膈肌病损+大网膜+小肠系膜病损，未能切除原发灶。术后给予患者阿得贝利单抗联合化疗、抗血管生成治疗，患者耐受性良好。目前患者仍维持该方案治疗，生存期突破21个月。
病例点评
唐云强 教授
主任医师，教授，医学博士，博士生导师
广州医科大学附属肿瘤医院肝胆肿瘤外科主任
广东省肝病学会微创诊治分会主任委员
广东省医学会肝癌分会副主委
广州市医学会肝胆外科分会副主委
中华医学会数字医学分会委员
中国医师协会肝癌分会委员
中国研究型医院学会数字医学临床分会常委
广东省抗癌协会肝癌专业常委
广东省医师协会外科分会及胰腺外科分会常委
广东省医学会肝胆胰外科专业委员等
《Hepatology》中文版第二届编委
《岭南现代临床外科》第六届编委
岭南名医
2021年《肝癌转化治疗中国专家共识》编委
2014年广州市科技进步一等奖，2018年广东省科技进步奖一等奖
疗效有限，亟需新药
肝内胆管癌是一种高度异质性、侵袭性强且预后差的恶性肿瘤，是仅次于肝细胞癌的第二大原发性肝癌。胆管癌的发病率和死亡率在过去30年逐步上升。大多数患者的症状不具特异性，导致延迟诊断。手术切除是潜在的治愈性治疗选择。在临床诊疗过程中，只有少数患者能够及时接受手术治疗，多数患者就诊时已出现局部浸润或远处转移。过去10余年来，针对肝内多发胆管癌、已经出现淋巴结或腹膜转移等难以进行手术治疗的肝内胆管癌患者，治疗手段有限，化疗是唯一标准方案。肝内胆管癌患者化疗多采用吉西他滨联合顺铂的标准方案，但其客观缓解率仅为20%，中位总生存期为6～8个月，5年生存率低于10%。因此，临床需要开发针对晚期肝内胆管癌患者的综合治疗策略。尤其对于那些体能状态欠佳、无法耐受化疗的患者而言，免疫和靶向治疗为其带来了新的治疗机会和希望。
免疫联合，迈向新生
近年来，随着精准治疗理念的发展和各种治疗手段的进步，胆管癌的免疫治疗取得了突破性进展，Ⅲ期KEYNOTE-966、TOPAZ-1等研究证实免疫联合化疗方案治疗晚期胆道恶性肿瘤的疗效显著优于单纯化疗，基于此，多种免疫联合化疗方案已成为局部晚期或转移性胆道恶性肿瘤的一线标准治疗方案。
该病例中患者初诊为Ⅳ期腹膜多发种植转移、腹腔多发淋巴结转移的巨块型胆管细胞性肝癌合并门静脉系统左、右支癌栓形成，肿瘤负荷大，肝功能差，Child-Pugh B9级，ICG R15 29.3%，严重低白蛋白血症。患者无手术指征，结合CSCO指南推荐及免疫治疗药物的可及性，最终为患者选择了阿得贝利单抗联合化疗和靶向治疗的方案，并在治疗期间两次给予局部TACE-HAIC。结果显示，患者对该系统治疗反应极佳，治疗效果达PR。但肝外转移瘤控制不理想且脾亢影响化疗，患者在治疗过程中曾发生Ⅰ级高血压病、2级皮肤过敏、多次Ⅳ度骨髓抑制导致的血小板减少（需抢救性输血小板治疗），在调整化疗方案并实施脾切除和部分肿瘤切除术后，情况好转。患者从阿得贝利单抗联合治疗方案持续获益，且已生存21个月，提示该方案的治疗效果良好。
结构独特，潜力无限
阿得贝利单抗是一种我国自主研发的PD-L1抑制剂，将与FcγR结合能力较弱的IgG4作为抗体类型，且IgG4抗体经过Fc段AA突变改造，无补体依赖的细胞毒性作用（CDC）、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）等效应，抗体功能更加纯净和稳定，疗效更强的同时安全性也更优。独特的结合表位，使阿得贝利单抗结合角度更居中；解离常数Kd值更低，则使其亲和力更强。新的结构修饰与优化，使得阿得贝利单抗不仅具有良好的抗肿瘤效果，同时也具有出色的耐受性和安全性。
阿得贝利单抗高效低毒的治疗特点，为其与化疗、靶向治疗、局部TACE-HAIC等多种治疗策略的联合提供了前提，也为该病例中患者能持续从阿得贝利单抗联合治疗中获益准备了充分的条件。从该真实世界病例，我们可以得出，免疫治疗联合全身化疗，适当联合TACE/HAIC，可以作为中晚期胆管细胞性肝癌患者一线治疗选择。阿得贝利单抗作为我国自主原研的PD-L1抑制剂，具有更高的药物可及性和性价比，是更适合中国患者的治疗选择。
（本文由唐云强教授、龚远锋副主任医师审校）
