大约70%的乳腺癌是激素受体阳性（HR+）[1,2]。内分泌治疗联合细胞周期依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂是目前HR+/人类表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌的标准治疗方案[3,4]。然而，耐药性仍然是其主要挑战。在大约50%的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中，磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）通路的过度激活是CDK4/6抑制剂和内分泌治疗耐药的重要机制[5]。多种PI3K/AKT/mTOR抑制剂已获批作为HR+晚期乳腺癌的二线或后续治疗，还有许多正在开发中。
2024年11月，Cancer Treatment Reviews在线发表了一篇名为“PI3K/AKT/mTOR inhibitors for hormone receptor-positive advanced breast cancer”的综述，总结了PI3K/AKT/mTOR抑制剂在HR+晚期乳腺癌的最新进展，并进一步讨论了这些抑制剂在临床实践中使用的诊断测试和其他考虑因素[6]。本文整理PI3K/AKT/mTOR抑制剂的作用机制及临床应用相关内容，以飨读者。
PI3K/AKT/mTOR通路
PI3K/AKT/mTOR信号通路是一个关键的传导网络。PI3K是一类膜结合型脂质激酶家族，它们可以直接被细胞表面受体激活，例如受体酪氨酸激酶（RTK）和G蛋白偶联受体（GPCR）。激活后，PI3K介导磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）。PIP3随后将AKT招募至质膜，AKT在此处通过磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶1（PDK1）和mTOR复合体2（mTORC2）的磷酸化而完全激活。完全激活的AKT进一步作用于其下游靶标，包括激活mTOR复合体1（mTORC1）。这一重要通路调节了许多基本的细胞过程，包括生长、增殖、代谢和存活。
PI3K/AKT/mTOR通路在HR+乳腺癌中的作用
PI3K/AKT/mTOR通路也是人类癌症中最常被激活的信号通路，其失调已知会推动癌症的发展和进展。例如，部分雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌表现出PIK3CA的激活突变，促进了过度的细胞增殖和对凋亡的抵抗。此外，相关效应还包括上游RTK的过度激活、磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）的功能丧失，以及AKT基因的功能获得性突变。
特别值得注意的是，PI3K/AKT/mTOR通路的过度激活已被发现介导对内分泌治疗和CDK4/6抑制剂的耐药性。促进细胞周期从G1期进展到S期的cyclin D，是PI3K/AKT/mTOR和雌激素受体信号通路的下游靶标。PI3K/AKT/mTOR通路的过度激活可以通过翻译后机制增加cyclin D的水平或增强其活性，可能减轻内分泌治疗或CDK4/6抑制的效果。内分泌耐药的ER+乳腺癌前临床模型显示PI3K和mTOR底物的磷酸化水平升高，这些分子的靶向抑制减少了细胞生长并提高了对内分泌治疗的反应。随着PI3K/AKT/mTOR在HR+乳腺癌中的参与，尤其是治疗耐药性的证据越来越多，研究人员正在积极探索PI3K/AKT/mTOR抑制剂对一线治疗进展患者的潜力。
PI3K/AKT/mTOR突变的诊断检测
许多针对HR+晚期乳腺癌患者的PI3K/AKT/mTOR抑制剂的临床试验已经进行，部分药物已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。而准确可靠的PI3K/AKT/mTOR突变诊断检测是使用PI3K/AKT/mTOR抑制剂进行有效靶向治疗的基础。
转移部位采样的重要性
原发性和转移性肿瘤之间存在PI3K/AKT/mTOR突变的异质性。在AURORA项目中，研究者对乳腺癌患者的配对原发性肿瘤和早期转移灶进行了多组学分析（65%的患者为HR+/HER2-），发现转移灶中PIK3CA、PTEN和其他几个基因的突变富集。类似地，另一项对同一患者的配对原发性乳腺癌和远处转移灶的研究（n=23）发现，通过免疫组化（IHC）检测的磷酸化AKT的不一致率很高（47.8%，11/23）。鉴于原发性和转移性肿瘤之间可能存在不同的受体和分子生物标志物表达，对于有转移的患者，重新活检转移性肿瘤可能是有价值的。当然，也需要考虑患者的健康状况和获取转移性活检的可行性等因素。如果无法对转移部位进行活检，也可以使用原发性肿瘤样本。最近的一项系统综述显示，原发性和转移性肿瘤之间PIK3CA突变状态的不一致率低于10%。
组织活检和液体活检均可用
组织活检是肿瘤分析的金标准，并广泛用于指导乳腺癌治疗。近年来，液体活检，特别是循环肿瘤DNA（ctDNA），也成为了有价值的癌症诊断工具。几项大型PI3K/AKT/mTOR抑制剂试验已经证明了ctDNA在检测特定肿瘤异常和指导治疗方面的临床应用。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）关于转移性乳腺癌生物标志物的指南更新推荐使用肿瘤组织或ctDNA样本对潜在的alpelisib治疗候选者进行PIK3CA突变检测；如果ctDNA结果为阴性，则建议对肿瘤组织进行反射测试[7]。这一建议也得到了NCCN指南等其他指南的支持。同样，组织活检和液体活检都可用于检测AKT1或PTEN突变。
NGS可能在PCR前被考虑
根据各个Ⅲ期试验获得的结果，2024年NCCN指南推荐使用PCR（聚合酶链式反应）或下一代测序（NGS）检测PIK3CA突变；而只有NGS被推荐用于检测PIK3CA、AKT1激活突变或PTEN突变[3]。由于NGS能够通过单一测试捕获多个基因的不同改变（单核苷酸变异、插入/缺失、拷贝数变化），因此越来越被推荐用于分子检测。此外，即使对于单一基因，NGS也可能比PCR更敏感。然而，这并不是说应该完全用NGS取代PCR。有研究者指出，没有自己的NGS设备或分析流程的医院通常会使用中心化检测。然而，中心化NGS面临几个挑战，如严格的样本质量要求、周转时间和临床决策的延迟。此外，NGS供应商对患者的详细信息接触有限，同时，临床医生也无法获得完整的NGS数据，并且还需要考虑患者的意愿。因此，尽管由于更全面的覆盖和敏感性，NGS可能更受青睐，但在临床实践中，PCR和NGS都是宝贵的工具。
PI3K/AKT/mTOR抑制剂的临床意义
内分泌治疗后病情进展的患者
内分泌治疗是HR+乳腺癌治疗的基石。然而，随着疾病的进展，内分泌耐药性的发展常常使内分泌治疗变得无效。重要的是，PI3K/AKT/mTOR抑制剂已经显示出对内分泌耐药患者的临床益处。多个临床试验的研究结果显示，PI3K/AKT/mTOR抑制剂能够改善患者的无进展生存期（PFS）。
CDK4/6抑制剂治疗后病情进展的患者
近十年来，CDK4/6抑制剂的进步极大地改变了晚期HR+乳腺癌的治疗。目前，与内分泌治疗联合使用的CDK4/6抑制剂是HR+/HER2-晚期乳腺癌推荐的一线治疗方案[3,4]。然而，大多数患者最终也会对CDK4/6抑制剂产生耐药性，特别是在携带PI3K/AKT/mTOR突变的患者中，接受CDK4/6抑制剂治疗后病情进展的患者通常预后较差。虽然在之前接受过CDK4/6抑制剂治疗后病情进展的患者中，重新使用CDK4/6抑制剂可能对某些患者有效，但部分研究显示，这种治疗策略对于携带PI3K/AKT/mTOR突变的患者效果有限。这些结果突出了携带PI3K/AKT/mTOR突变的CDK4/6抑制剂治疗患者的预后不佳，以及对这些患者需要更有效治疗的需求。
同时，已有多个研究证明了PI3K/AKT/mTOR抑制剂对于接受CDK4/6抑制剂治疗后病情进展的HR+晚期乳腺癌患者的重要性。这些抑制剂代表了HR+乳腺癌精准医疗武器库中的有力补充。
总结
综上所述，由于PI3K/AKT/mTOR通路在HR+/HER2-乳腺癌的发展和治疗耐药性中扮演着关键角色，PI3K/AKT/mTOR抑制剂的进展标志着HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域的重大进步。对于那些在接受一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后病情继续发展的患者，新的PI3K/AKT/mTOR抑制剂提供了充满希望的治疗选择。
同时，准确可靠的PI3K/AKT/mTOR突变诊断检测对于实现有效的靶向治疗至关重要。值得注意的是，原发性和转移性肿瘤之间存在突变异质性，因此对于转移性肿瘤的重新活检可能对治疗决策有重要影响。而基于现有的医疗资源，PCR和NGS作为突变检测工具各有优势，需要根据实际情况选择应用。
此外，通过利用分子生物标志物和基因组分析，临床医生现在能够识别出最有可能从PI3K/AKT/mTOR抑制剂中获益的个体，因此，针对携带这些突变的患者进行个性化治疗，可以实现更好的治疗效果。这不仅增强了治疗效果，还减少了不必要的毒性反应，进而提升了患者的生活质量。它或许还能为临床试验设计提供一个框架，使得研究人员能够专注于那些最有可能受益于新型治疗方法的人群，从而加快新药研发进程并降低失败风险。
随着癌症生物学复杂性的不断揭示和对分子亚型的理解深化，以PI3K/AKT/mTOR抑制剂为代表的新机制药物正引领我们走向更加高效、个性化且以患者为中心的医疗模式。未来的研究将继续探索如何更好地整合现有的治疗选项，以及开发新的靶向药物来应对尚未满足的医疗需求，最终目标是为每位患者提供最佳的治疗方案，延长生命的同时提高生活质量。
参考文献：
1. McAndrew NP, Finn RS. Clinical Review on the Management of Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer. JCO Oncol Pract. 2022;18(5):319-327.
2. Mittal A, Molto Valiente C, Tamimi F, et al. Filling the Gap after CDK4/6 Inhibitors: Novel Endocrine and Biologic Treatment Options for Metastatic Hormone Receptor Positive Breast Cancer. Cancers (Basel). 2023;15(7):2015.
3. National Comprehensive Cancer Network. Breast cancer, version 2.2024. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology 2024.
4. Ma J, Chan JJ, Toh CH, et al. Emerging systemic therapy options beyond CDK4/6 inhibitors for hormone receptor-positive HER2-negative advanced breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2023;9(1):74.
5. Raheem F, Karikalan SA, Batalini F, et al. Metastatic ER+ Breast Cancer: Mechanisms of Resistance and Future Therapeutic Approaches. Int J Mol Sci. 2023;24(22):16198.
6. Hao C, Wei Y, Meng W, et al. PI3K/AKT/mTOR inhibitors for hormone receptor-positive advanced breast cancer. Cancer Treat Rev. Published online November 19, 2024.
7. Henry NL, Somerfield MR, Dayao Z, et al. Biomarkers for Systemic Therapy in Metastatic Breast Cancer: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2022;40(27):3205-3221.
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审批编号：CN-150449
有效期至：2025-12-20
