胆道恶性肿瘤起病隐匿，多数患者确诊时已处于晚期。近年来，免疫检查点抑制剂等精准治疗药物在晚期胆道恶性肿瘤的治疗中取得较大进展，极大丰富了临床治疗选择。阿得贝利单抗作为由恒瑞医药自主研发的PD-L1抑制剂，具有独特的药物结构优势，在肿瘤治疗中具有高效低毒的特点。近期，阿得贝利单抗联合化疗、靶向治疗在晚期肝胆肿瘤患者中的治疗价值在真实世界得到积极探索，包括转化治疗和术后辅助治疗。
本期将为大家分享由中山大学孙逸仙纪念医院付志强副主任医师带来的一例晚期混合性肝细胞-胆管细胞癌患者在转化治疗后成功接受“新体位”腹腔镜肝右后叶切除术的病例分享，并围绕该病例进行精彩点评，希望通过分享和讨论能够启发临床医生思考。
病例分享医生：
中山大学孙逸仙纪念医院
付志强 副主任医师
病例点评专家：
中山大学孙逸仙纪念医院
付志强 副主任医师
付志强 副主任医师
医学博士，副主任医师，硕士研究生导师
中山大学孙逸仙纪念医院胆胰外科
临床经验丰富，擅长胰腺癌、肝癌、胆管癌等疾病的诊断及微创手术治疗
主持国家自然和广东省自然科学基金
参编外科专著3部。获发表论著30篇，其中SCI收录25篇
中国抗癌协会胰腺癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤胰腺病学专委会委员
广东省医师协会胰腺病专业委员会青年委员
广东省基础医药学会肝胆胰微创分会秘书长
广东省抗癌协会胰腺癌专业委员会委员
北京健康促进会门静脉高压多学科专家委员会委员
基本情况
病例资料
患者男性，55岁。
首诊时间：2024年04月。
主诉：体检发现肝占位3天。
现病史：3天前于当地医院体检，行B超检查发现“肝占位”（未见报告），随后于赣南医学院第二附属医院进一步检查，行上腹部CT检查提示“肝癌可能”（未见报告），患者近期无畏寒、发热，无头痛、头晕，无恶心、呕吐，无腹胀、腹痛、腹泻等不适。患者为求进一步治疗至我院门诊，门诊拟“肝癌”收入我科。患者自发病以来，精神、睡眠、胃纳可，大小便正常，体重无明显下降。
既往史：20余年前诊断为乙型肝炎，未行治疗。否认高血压、糖尿病、心脏病等慢性病史。否认结核等其他传染病史。否认输血史。否认重大外伤及手术史。否认药物及食物过敏史。疫苗接种史按社会进行。
个人史：出生并生长于原江西省赣州市，无长期外地居住史，无疫水疫区暴露史。吸烟30余年，约1包/天，未戒烟；饮酒30余年，约4-5两/天白酒，未戒酒。否认性病冶游史。
家族史：家中无类似疾病成员，否认家族性遗传病和精神病史。
辅助检查
入院检查
实验室检查（2024-04）：肝功能正常，Child 5分 A级。
图. 各标志物结果
上腹部CT平扫+增强（2024-04-29）：结合CT血管造影（CTA）：肝S5/6肿瘤性病变，考虑恶性肿瘤，肝内胆管细胞癌可能性大；门脉右后支分支受侵。肝内数枚强化结节，拟肝内转移灶；肝门区多发淋巴结，需注意转移。右肺下叶后基底段磨玻璃结节，Lung-RADS 2，建议隔期复查。双肺上叶肺气肿伴肺大疱。右侧心膈角下腔静脉旁见一稍大淋巴结。
图. CT
上腹部MR平扫+增强（2024-04-30）：肝S5/6肿瘤性病变，考虑恶性肿瘤，肝内胆管细胞癌可能性大；门脉右后支分支受侵。肝内数枚强化结节，拟肝内转移灶；肝门区多发淋巴结及右侧心膈角下腔静脉旁一稍大淋巴结，需注意肿瘤转移可能。
图. MR（T1、T2、普美显）
穿刺及病理诊断（2024-05-01）：免疫组化结果：Hep部分（+）、HSP70（+）、GPC3散在弱（+）、CK7部分（+）、CK19（+）、AFP（-）、Arginase-1（-）、CD34血管（+）。病理诊断：（肝）穿刺：分化差的恶性肿瘤，考虑混合性胆管细胞和肝细胞癌，或双表型肝细胞癌。
诊断
1. 原发性肝癌（混合性肝细胞癌-胆管细胞癌或双表型肝细胞癌，T4NxMx）
2. 乙肝表面抗原携带者
3. 双肺上叶肺气肿合并肺大疱
治疗经过1
经过患者同意，选择化疗+免疫+靶向的三联四药的转化治疗方案。具体为：GEMOX方案[吉西他滨1700mg+奥沙利铂145mg（D1，D8，Q3W）]，用药时间分别是2024-05-07、2024-05-15、2024-05-30、2024-06-07、2024-06-20、2024-06-28；PD-L1抑制剂[阿得贝利单抗]，用药时间分别是2024-05-07、2024-05-30、2024-06-20；仑伐替尼8mg qd，用药时间自2024-05-07至2024-06-30。
疗效评价1
转化治疗效果评估为部分缓解（PR）。根据RECIST/mRECIST标准：与基线相比，肿瘤最大径缩小60.1%，靶病灶缩小66.7%，肝内转移灶活性消失。
图. 转化治疗前后对比
实验室检查：肝功能正常，Child 6分 A级。血小板90×10^9/L，ICG 15s 5%。
图. 各项指标结果
上腹部CT平扫+增强（2024-06-27）：结合CTA：对比2024-04-29 CT：肝S5/6肿瘤性病变，较前缩小，考虑恶性肿瘤，肝内胆管细胞癌可能性大；门脉右后支分支可疑受侵。系肝内数枚强化结节，拟肝内转移灶；肝门区多发淋巴结，较前缩小，需注意转移可能。胆囊结石。右肺下叶后基底段磨玻璃结节吸收；双肺多发实性小结节，同前相仿；Lung-RADS 2，建议隔期复查。双肺上叶肺气肿伴肺大疱。右侧心膈角下腔静脉旁见一稍大淋巴结，同前相仿。右侧第7后肋骨皮质稍增粗。
图. CT
MR DCE（普美显动态）+DWI（2024-06-28）：“肝癌治疗后”复查，对比2024-04-30 MR：肝S5/6肿块，较前缩小；门脉右后支分支可疑受侵。肝内数枚强化结节，较前缩小、减少，考虑肝内转移灶。肝门区多发淋巴结，较前缩小；右侧心膈角下腔静脉旁一稍大淋巴结，同前相仿。
图. MR
PET-CT（2024-07-12）：
1、"肝癌治疗后"复查：肝S5/6肿块，较前缩小，FDG代谢活跃，考虑肝恶性肿瘤治疗后活性残留。另肝内异常化结节现CT平扫显示不清，相应区域FDG代谢与周围肝组织相似，请结合临床。
2、肝门区稍大淋巴结，部分代谢稍活跃，考虑反应性改变与转移性淋巴结治疗后改变，前者可能性大，建议复查，胆囊小结石。
3、双侧上颌窦炎症。右颈部皮下炎性结节。双颈Ⅰ及Ⅱ区反应性淋巴结。
4、双肺上叶肺气肿伴肺大疱；左肺上叶尖后段胸膜下右肺水平裂旁慢性炎性增殖灶可能。左侧锁骨窝、右侧心膈角及下腔静脉近段旁反应性淋巴结可能，建议复查。
5、左侧髂骨翼磨玻璃结节影，代谢活跃，暂考虑骨纤维异常增殖可能，建议复查。中轴骨、骨盆骨弥漫性代谢活跃，考虑反应性改变可能。
6、余全身PET-CT影像未见明确结构及FDG代谢异常。
图. PET-CT
治疗经过2
1. 手术治疗：经过评估，患者病灶局限在肝右后叶（S5/6）内，PET-CT提示原肝内转移灶活性消失，无远处转移，可达R0切除。经过MDT评估，患者对手术耐受情况良好，可按计划行新体位（60°侧卧跑步-拥抱位）腹腔镜下肝右后叶切除+胆囊切除+腹腔淋巴结清扫术。2024-07-16患者顺利接受手术，术后安返病房。术后6天出院，无胆瘘、腹水等并发症。
2. 术后辅助治疗：术后继续给予化疗+免疫+靶向的治疗方案。具体为：GEMOX方案[吉西他滨1400mg+奥沙利铂120mg（D1，D8，Q3W）]；PD-L1抑制剂[阿得贝利单抗，1200mg Q3W]；仑伐替尼8mg qd。
疗效评价2
手术及辅助治疗效果评估为R0切除，未复发。
术后病理（2024-07-17）：免疫组化结果：Hep部分（+）、GPC3少数（+）、CK19（+）、HSP70（+）、CD34血管（+）、CK7少数（+）、CD10少数（+）、Ki67热点区约80%（+）、Arginase-1（-）、Syn（-）、CgA（-）、AFP（-）。病理诊断：（肝S5、6、7段及肿物）低分化癌，结合形态、免疫组化结果、影像学检查及临床病史，符合混合性肝细胞-胆管细胞癌，伴治疗后改变及肝内转移，其中肝细胞癌约占60%（Edmondson-Steiner分级Ⅲ~Ⅳ级），胆管癌约占40%（低分化）。侵犯肝被膜；伴多个卫星结节形成；未见明确脉管内癌栓（MVI分级：M0）；肝切缘未见癌；其余肝组织少数肝细胞脂肪变性，汇管区一些炎症细胞浸润，Masson三色显示肝纤维化分期为S3期。淋巴结未见癌转移。胆囊组织呈慢性炎，合并胆固醇性息肉，并见肝吸虫及结石。
上腹部CT平扫+增强（2024-08-09）：对比2024-06-27 CT：现肝S5/6术后改变，术区积液，切缘部分肝实质缺血灶改变；肝内数枚强化结节，较前缩小、减少。腹腔、盆腔多发积液。右侧胸腔中量积液，左侧胸腔少量积液，双肺下叶受压含气不全。原左肺上叶尖后段结节现未见显示，双肺多发实性小结节，同前相仿；Lung-RADS 2，建议隔期复查。双肺上叶肺气肿伴肺大疱纵隔、心膈角、右侧膈肌脚数个稍大淋巴结，同前相仿；右侧第7后肋陈旧性骨折可能，请结合病史。主动脉硬化；门脉右后支术后改变。
上腹部CT平扫+增强（2024-10-11）：对比2024-08-08胸部CT：双肺多发实性小结节，部分结节较前新发，余同前相仿，Lung-RADS 2，建议隔期复查。双肺上叶肺气肿伴肺大疱。现双侧胸腔未见积液。纵隔、心膈角、右侧膈肌脚数个淋巴结，较前缩小、减少。右侧第7后肋陈旧性骨折可能，同前相仿。主动脉硬化。现肝S5/6术后改变，术区积液、渗出。
MR（2024-10-12）：“肝癌治疗后”复查，对比2024-06-28 MR及2024-08-08 CT片：肝S5/6呈术后改变，术区未见明确异常强化灶，邻近包膜皱缩，建议复查。肝内原数枚强化结节未见明确显示，考虑治疗后改变，请结合临床。肝门区多发淋巴结，大致同前；腹腔少量积液。胆囊呈术后改变；右肾囊肿。
肿瘤标志物（2024-10-31）：
图. 各标志物结果
病例小结
本例是一位男性患者，肝功能正常，Child 5分 A级，多项肿瘤标志物明显增高。初步诊断为混合性胆管细胞和肝细胞癌，或双表型肝细胞癌，伴肝内转移灶，可能伴有局部淋巴结转移。经过MDT评估，决定给予患者转化治疗，治疗方案为GEMOX方案+阿得贝利单抗+仑伐替尼。转化治疗效果达PR，肝内转移灶活性消失，遂患者接受新体位腹腔镜下肝右后叶切除+胆囊切除+腹腔淋巴结清扫术，实现R0切除。术后继续给予患者GEMOX方案+阿得贝利单抗+仑伐替尼的辅助治疗，患者状态良好，未复发。
手术有益，转化先行
混合性肝细胞-胆管细胞癌患者是一种较为罕见的肝脏恶性肿瘤。近年来，混合性肝细胞-胆管细胞癌的发病率逐年增加，其临床症状不典型，通常伴腹部疼痛、纳差、黄疸、发热等症状，且无独特的影像学特点。作为更具有侵袭性的肿瘤，混合性肝细胞-胆管细胞癌较肝细胞癌整体预后较差，中位总生存期仅8个月，且具有较高的复发率。目前，手术完整切除是混合性肝细胞-胆管细胞癌患者的治疗首选。
本病例中患者发现肝S5/6恶性肿瘤病变，伴有门脉右后支分支受侵、多个肝内转移灶及疑似多淋巴结转移。对于该类患者，目前大部分采取右肝切除术，极少部分行腹腔镜肝右叶切除术。这是因为，腹腔镜解剖性肝右后叶切除时，因其解剖位置深在，往往术中暴露困难，且肝切除平面较大，术中一旦出血，控制相对困难，因此其一度在临床应用中受到限制。面对这一挑战，中山大学孙逸仙纪念医院胆胰外科团队总结前人经验，提出腹腔镜下肝右后叶切除术的专用体位：60°侧卧跑步-拥抱位，以最大程度暴露术区。经过多次实践证实，新体位用于腹腔镜下肝右后叶切除术具有缩短肝门阻断时间、减少术中出血量、减少术后住院时间等多个优势。目前，新体位相关文章已在《中华肝胆外科杂志》发表，为广大同行提供了借鉴和参考意义。该病例中患者肝功能正常，Child 5分 A级，但同时伴有肝内多转移灶和可疑淋巴结，需要先接受转化治疗后再评估是否可接受新体位腹腔镜下肝右后叶切除术。
三联四药，RO切除
根据2024年CSCO《原发性肝癌诊疗指南》描述，尽管相关研究证据级别有待提高，但局部晚期肝癌可以通过靶向联合免疫治疗，来实现肿瘤缩小降期后再行手术治疗的目的。此外，近年来随着药物研究的进展和治疗方案的改进，联合治疗、靶向治疗、免疫治疗等一系列新兴方案使治疗效果明显改善，为胆道恶性肿瘤的转化治疗提供了有利条件。无论是在肝细胞癌还是胆管癌领域，靶向药物如仑伐替尼，免疫治疗药物如PD-1/PD-L1抑制剂均取得了一席之地，且在转化治疗、术后辅助治疗中也进行了积极的探索。国内外多项进展表明，除局部治疗手段外，联合使用包括免疫、靶向、化疗在内的多种系统治疗方案，可显著提高肝胆恶性肿瘤患者的转化成功率和生存期。
经过与患者协商，该患者最终选择了包括阿得贝利单抗、仑伐替尼、GEMOX在内的“三联四药”作为转化治疗方案。在经过2个月的转化治疗后，缩瘤效果显著，肝内转移灶活性消失，为实施R0切除术提供了良好的前提。停药2-4周后，患者成功实施了新体位腹腔镜下肝右后叶切除术+腹腔淋巴结清扫+胆囊切除术，术后病理结果也再次印证了转化治疗的有效性，提示免疫联合靶向、化疗的转化方案为该患者成功接受新体位腹腔镜下根治术提供了充分的条件。
高效低毒，前景广阔
考虑患者从阿得贝利单抗、仑伐替尼、GEMOX联合治疗方案中取得的良好获益和安全性，患者术后辅助治疗再次启动该方案，以进一步巩固治疗效果。患者整体状况良好，未见疾病复发。在该三联四药方案中，阿得贝利单抗作为我国自主研发的PD-L1抑制剂，发挥了不可忽视的重要作用。
从药物结构上，阿得贝利单抗将与FcγR结合能力较弱的IgG4作为抗体类型，且IgG4抗体经过Fc段AA突变改造，无补体依赖的细胞毒性作用（CDC）、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）等效应，抗体功能更加纯净和稳定，疗效更强的同时安全性也更优。独特的结合表位，使阿得贝利单抗结合角度更居中；解离常数Kd值更低，则使其亲和力更强。新的结构修饰与优化，使得阿得贝利单抗不仅具有良好的抗肿瘤效果，同时也具有出色的耐受性和安全性。
阿得贝利单抗高效低毒的治疗特点，为其与化疗、靶向治疗等多种治疗策略的联合提供了前提。从该真实世界病例，我们可以得出，阿得贝利单抗联合靶向治疗、化疗可作为晚期肝胆肿瘤患者转化治疗和术后辅助治疗的用药选择，期待未来能够积累更多证据，更好的发挥阿得贝利单抗联合治疗方案在肝胆肿瘤患者中的应用价值。
（本文由陈光耀医生撰写，付志强副主任医师审校）
