近日，《现代肿瘤医学》杂志发表了一项由郑州大学第一附属医院张雪培教授团队开展的单中心真实世界研究（RWS）成果[1]，评估了达罗他胺联合雄激素剥夺治疗（ADT）在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者中的疗效，为达罗他胺二联疗法再添新证。
研究结果表明：达罗他胺二联方案快速深降前列腺特异性抗原（PSA)，治疗3个月后，PSA50率和PSA90率分别达100%和97%；同时，PSA高水平持续达标（＜0.2 ng/mL），中位12个月随访期间，达标率高达92%。
安全性数据显示：达罗他胺相关不良反应均为I~II级，可控易处理，不影响持续用药。
研究简介
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研究背景
前列腺癌是中国男性人群中发病率和死亡率均排名前十的恶性肿瘤。ARASENS研究确证了达罗他胺联合ADT加多西他赛“二联起始，三联更优”的灵活加用方案相较于仅ADT加多西他赛治疗mHSPC的显著生存获益和良好安全性，并已获得国内外权威指南推荐、获批相应适应证且已纳入中国医保药品目录，临床应用日益广泛。由于真实世界情形的复杂性和多样性，达罗他胺与ADT二联治疗也不乏使用，但基于中国患者的数据报道尚有限，非常有必要丰富相关循证。同时，PSA快速深降并持续达标（＜0.2 ng/mL）对于降低疾病进展和死亡风险的重要意义已在诸多研究中得到一致证实。鉴于此，本研究回顾性分析了郑州大学第一附属医院收治的达罗他胺与ADT二联治疗mHSPC患者的PSA反应及安全性，旨在为中国临床提供真实世界证据参考。
研究方法
回顾性分析2022年2月至2023年10月期间，接受达罗他胺（600 mg，bid，口服）联合ADT治疗的mHSPC患者临床和病理资料。主要结局指标包括治疗3个月后的PSA50（PSA较基线降低幅度≥50%）率、PSA90（PSA较基线降低幅度≥90%）率、PSA不可测（＜0.2 ng/mL）率、PSA进展率，以及治疗期间不良反应。
研究结果
（1）基线特征：共纳入38例符合入排标准的患者，其中22例 (58%)为寡转移（转移灶少于5个），均行机器人或腹腔镜前列腺癌根治并淋巴结清扫术，术后病理示21例淋巴结转移阳性；1例 (3%)行经会阴前列腺不可逆电穿孔治疗术；其余15例 (39%)未手术。38例患者的基线特征见表1。
表1 38例mHSPC患者的基线特征
（2）PSA反应率：38例mHSPC患者接受达罗他胺联合ADT 治疗3个月后，PSA50率达100%（38/38），PSA90率达97%（37/38）（图1）。中位随访12个月期间，PSA不可测率达92%（35/38）；没有患者出现PSA进展或影像学进展。
图1 mHSPC患者接受达罗他胺联合ADT 治疗3个月后PSA水平下降百分比
（3）达罗他胺相关不良反应：包括疲乏（18%，7/38）、潮热（13%，5/38）、血脂升高(8%，3/38)、血糖升高（5%，2/38）、四肢疼痛（3%，1/38），无Ⅲ级及以上不良反应发生。
研究结论
达罗他胺联合ADT治疗mHSPC患者PSA缓解率高、疗效确切，且安全性良好。
研究者说
【张雪培教授】
全面覆盖，精准获益
mHSPC治疗策略创新与个体化医疗实践
张雪培教授：今年4月，国际肿瘤研究机构（IARC）和中国国家癌症中心先后分别发布了全球以及中国最新的恶性肿瘤流行数据，前列腺癌疾病负担居高不下，发病率和死亡率在全球男性中分别排名第二和第五[2]，在中国男性中分别排名第六和第七[3]，严重影响男性人群健康和生命。不容乐观的是，我国前列腺癌患者疾病特征和总体预后较欧美发达国家均更差，初诊时半数以上（51%~54%）已为转移性[4-5]。mHSPC是转移性前列腺癌病程中遏制疾病进展、延长总生存期（OS）的关键“窗口期”。
2022年登顶全球四大医学顶刊之首《新英格兰医学杂志》的ARASENS研究结果为mHSPC治疗带来了里程碑式的突破[6]，不仅创新性地建立了达罗他胺“二联起始，三联更优”（达罗他胺+ADT起始，6周内启动多西他赛、不超过6个周期）灵活加用的医患共同决策治疗模式，并且创造了新型雄激素受体抑制剂（ARi）中排名第一的生存获益、显著降低死亡风险达32%，已成为国内外权威指南以1A 类证据、Ⅰ级推荐的mHSPC高瘤和低瘤负荷全人群一线治疗方案，并且是中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中唯一获得全人群三联治疗推荐的新型内分泌治疗药物，亦是首个且目前唯一获批mHSPC三联治疗适应证并纳入国家医保目录的新型ARi，是业内公认的新型ARi“佼佼者”、引领者。
同时，为了应对真实世界中复杂多变的患者个体差异，达罗他胺+ADT二联疗法亦时有应用，原因众多，包括部分患者中二联疗法即有令人满意的疗效、部分患者不能耐受多西他赛化疗等，反映出二联疗法的价值和需求所在，但目前相关数据报道尚有限，开展这类RWS是极其必要的。这些积极证据可以“集腋成裘”、支持实践，使达罗他胺能够满足更多患者的需求，也让更多患者不因证据限制而错失获益良机。换言之，患者多一种选择，意味着达罗他胺亦将多一群获益的受众。这也是新药上市后需要不断挖掘和扩大适用人群的根本原因，旨在释放潜力、“物尽其用”。因此，这项基于38例mHSPC患者的单中心回顾性研究尽管样本量有限，但其重要意义毋庸置疑，这是现阶段我们非常需要的数据，可以“见微知著”。
【陆伟教授】
PSA90率97%，PSA达标率92%
达罗他胺二联疗法“重新定义”mHSPC治疗高目标
陆伟教授：本研究在评估治疗效果时，特别选择了前列腺特异性抗原反应率作为主要的疗效指标，这一选择背后有着深思熟虑的原因。这一方面是由于随访时间尚有限、生存数据还不够成熟，另一方面与PSA在前列腺癌全程管理中日益重要的“指南针”地位高度契合。既往多项研究发现，PSA快速深降与晚期前列腺癌疾病进展和生存相关的长期结局获益之间存在密切关联[7-11]。而将PSA控制在<0.2 ng/mL，可使非转移阶段疾病进展风险降低58%[12]、死亡风险降低80%[13]；使转移阶段疾病进展风险降低80%[14]、死亡风险降低63%[15]，可见，无论哪个阶段，追求PSA持续达标都是延长生存的关键。
令人鼓舞的是，在本研究中，所有入组患者接受二联治疗3个月后均达到了PSA50，而在38例患者中，有37例（占比高达97%）达到了更为严格的PSA90标准。这一结果不仅与陈跃帅等[16]既往发表的数据（PSA50为100%、PSA90为82%）一致，甚至在某些方面表现得更为优异，验证了达罗他胺在中国患者中疗效的可重复性和稳定性。同时，随访期间观察到，PSA达标率随用药时间推移持续升高，最终高达92%。这一持续改善的趋势进一步证明了达罗他胺二联疗法在长期治疗中的有效性和可靠性。值得注意的是，本研究PSA90率和PSA达标率与大型III期临床研究ARASENS研究中达罗他胺在总人群和中国人群中的表现具有一致性，这更是进一步印证了达罗他胺在中国患者中的出色疗效。
另一方面，通过深入分析，本探究取得这些优异结果可能与本研究中22例寡转移患者均接受了根治手术有关，这提示寡转移人群采用根治性局部治疗联合基于达罗他胺的系统治疗有望更大获益。这样的综合治疗方法不仅能够有效控制局部病变，还能够通过系统治疗来控制全身范围内的肿瘤病灶，从而为患者提供更为全面的治疗效果。
尽管该研究样本量相对有限，但这样的PSA高水平达标结果依然令人振奋。这一结果不仅预示着疾病进展风险和死亡风险的大幅降低，而且也极大增强了中国临床医生对达罗他胺二联疗法的信心，宏观上也有助于推动领域内mHSPC治疗目标的进阶，更高追求才能为患者争取更大获益。
【张会清教授】
灵活“加减”，因人制宜
真实世界证据为临床实践提供重要支持
张会清教授：当我们谈论一种新药的疗效和安全性时，必然会去关注药物本身的内在结构和作用机制，这是决定其外在表现的“内核”。与其他新型ARi相比，达罗他胺具有独特的柔性连接子和极性基团，与AR的亲和力高达其他新型ARi的8倍[17]，使其更加高效；血脑屏障穿透率仅为其他新型ARi的1/10[17-18]，极大减少了中枢神经系统毒性，令其更加低毒。无论ARASENS研究等前瞻性试验还是本研究等RWS，达罗他胺的高效低毒优势均显而易见。基于ARASENS研究数据[6]，达罗他胺是三联方案中唯一不增加化疗不良事件风险的新型内分泌治疗药物，安全性备受青睐。本研究中，达罗他胺相关的不良反应均为Ⅰ~Ⅱ级，程度轻，且容易控制，通过调整剂量或对症处理，均有效缓解，没有患者因不良反应而停药。DEAR研究[19]中，达罗他胺因不良事件导致停药或进展为转移性疾病的比例仅约为其他新型ARi的1/2，强效安心用药长达33个月、是其他新型ARi的近2倍，较其他新型ARi延迟转移达15个月，良好安全性与卓越疗效相得益彰。Meta分析表明，与阿帕他胺、恩扎卢胺相比，达罗他胺安全性亦是排名第一[20]。
RWS的独到价值之一就在于其更大程度代表了真实世界患者的特点。本研究中，患者中位年龄68岁，穿刺前中位tPSA达92 ng/mL，21%的患者ECOG PS评分为2分，全部存在骨转移，16%伴有内脏转移，82%的患者Gleason评分>7分，这些都体现了中国mHSPC患者较欧美国家更为高龄、基线PSA更高、体力状态更差、内脏转移及高危比例更高的诸多难治特点，反映了中国临床亟需相对最为高效且安全的一线治疗方案的迫切性。德国卫生技术评估（HTA）机构卫生保健质量和效率研究所（IQWiG）评审中，达罗他胺治疗mHSPC获得了“重大额外获益”最高评级，而其他两种新型ARi仅被评价为“不可量化的额外获益”[21-23]。综合各类证据，达罗他胺三联或二联方案理应作为mHSPC一线治疗首选。本研究结果为达罗他胺二联疗法提供了新的支撑，证明二联疗法也可实现快速深降PSA并持续达标，为那些因高龄、合并症多等因素无法耐受化疗的人群提供了高效、可行的选择，也为达罗他胺率先构建的医患共同决策前列腺癌管理体系的灵活性“锦上添花”，可三联、可二联，临床医生能够根据患者具体情况“量体裁衣”、因人制宜，将生存期与生活质量获益最大化，将药物价值最大化。
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[22] https://www.iqwig.de/en/projects/a21-77.html
[23] https://www.iqwig.de/en/projects/a20-20.html
