乳腺癌是全球范围内重要的健康问题，它作为第二大常见的癌症类型，是女性中癌症相关死亡的主要原因之一[1]。乳腺癌所有亚型中最常见的是激素受体（HR）阳性/人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性亚型，占病例的74%[2]，可分为Luminal A型和Luminal B型（HER2阴性）乳腺癌[3]。HR+/HER2-乳腺癌与雌激素密切相关，后者促进了肿瘤细胞的生长和扩散[4]。内分泌治疗可以通过减少雌激素的产生、调节雌激素受体（ER）信号传导和/或拮抗并降解ER本身来抑制肿瘤细胞的增殖[5]。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂的引入革新了HR+/HER2-乳腺癌的治疗策略，其在降低肿瘤形成概率方面表现出色[6]。然而，由于存在耐药性，CDK4/6抑制剂在临床应用中仍面临重要挑战。
2024年9月，Therapeutic Advances in Medical Oncology发表了一篇名为“Advances in the mechanism of CDK4/6 inhibitor resistance in HR+/HER2- breast cancer”的综述，专门研究了HR+/HER2-乳腺癌中CDK4/6抑制剂耐药的机制，以及对抗这种耐药性的前瞻性治疗方法[7]。本文梳理CDK4/6抑制剂耐药后的新治疗选择相关内容，以飨读者。
对于HR+/HER2-乳腺癌患者，在CDK4/6抑制剂治疗进展后，主要的替代治疗包括CDK4/6抑制剂或内分泌药物、新的内分泌疗法、其他靶向药物和化疗。
CDK4/6抑制剂或内分泌药物的替代
MonarchE和后续的MONARCH研究证实了阿贝西利与内分泌治疗（ET）联合使用的有效性。根据2020年的一项多中心回顾性研究，发现既往使用哌柏西利治疗后，接着使用阿贝西利治疗的患者耐受性良好，中位无进展生存期（PFS）为5.3个月，中位总生存期（OS）为17.2个月。按顺序接受CDK4/6抑制剂治疗的患者，与未按顺序接受阿贝西利治疗的患者相比，中位PFS显著更长，分别为8.4个月和3.9个月。另一项2023年的多中心、随机对照试验表明，先前接受哌柏西利联合ET的患者有临床获益但随后进展。继续使用哌柏西利但更换ET的患者临床获益率为34%，中位PFS为2.6个月。MAINTAIN研究表明，与未接受瑞波西利治疗的患者相比，接受瑞波西利治疗的更换ET的HR+/HER2−转移性乳腺癌患者，PFS显著增加（5.29个月 vs 2.76个月；HR 0.57）。这种改善是在先前接受CDK4/6抑制剂和不同形式的内分泌治疗后观察到的。目前，CDK4/6抑制剂的联合使用仍在研究中，用于ET后进展的治疗，而在药物耐药后，更换其他内分泌药物与CDK4/6抑制剂联合使用可能是一个选项。
新的内分泌疗法
选择性雌激素受体降解剂
近年来，人们发现针对不同程度的ER信号传导也是一种新技术。研究人员目前正在研究新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）。这些化合物附着在癌细胞表面的ER蛋白上，并通过细胞的自然蛋白质降解过程触发其分解。因此，ER受体的水平降低，有效抑制癌细胞的增殖。多种针对HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的口服SERD与CDK4/6抑制剂联合应用的Ⅱ期、Ⅲ期随机试验正在进行中。SERD的初步疗效已经得到证实，相信其在未来CDK4/6抑制剂耐药问题将带来惊喜。
蛋白靶向降解嵌合体
蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC）是具有两个不同功能基团的小分子化合物，它们能够与E3泛素连接酶（POI）结合，促进POI的泛素化过程。泛素化酶随后分解这些分子。由于PROTAC不需要与高亲和力的目标或活性位点结合，它们有潜力靶向那些难以用小分子抑制剂治疗的疾病相关蛋白。第一款PROTAC药物目前正在进行临床评估，其能够降解ER+乳腺癌中的ER，并通过ER降解抑制ER依赖的细胞系生长。现有研究结果支持对ER PROTAC降解剂的持续开发。
改用其他靶向药物
靶向PI3K/AKT/mTOR通路的联合疗法
PI3K/AKT/mTOR通路与乳腺癌高度相关，超过40%的HR+/HER2−乳腺癌患者存在PI3K3CA突变[8]。PI3K抑制剂alpelisib在SOLAR-1研究中首次展示了其疗效，并在2019年获得FDA批准上市。在CDK4/6抑制剂进展后，有关alpelisib的额外研究正在进行中，包括CAPTURE、EPIK-B5和SEQUEI-Breast试验。
AKT是PI3K和mTOR信号通路之间的连接或中介。TAKTIC研究对AKT1抑制剂ipatasertib+ET+CDK4/6抑制剂的三联方案在CDK4/6抑制剂进展后进行了疗效评估，但后续结果有待观察。
在TRINITI研究中，依西美坦、依维莫司和瑞波西利的联合使用在24周时显著提高了PFS。在95名符合疗效评估条件的患者中，完全缓解率为41.1%，超过了主要结果预设的大于10%的标准。因此，在CDK4/6抑制剂耐药的情况下，针对PI3K/AKT/mTOR通路的研究方向显示出潜力。
ADC
抗体药物偶联物（ADC）是一种基于人源化IgG的单克隆抗体，它利用抗原作为载体，并通过配体与细胞毒素结合。抗体部分特异性地结合到目标蛋白的结合区域（Fab），然后通过内吞作用实现ADC复合物的内吞。在溶酶体膜上，配体与蛋白质的水解和/或酸性裂解允许活性成分从肿瘤细胞中释放出来。带有可裂解连接子的ADC还能够对可能表达或不表达目标抗原的邻近细胞产生旁观者杀伤效应。
德曲妥珠单抗（DS-8201）是一种ADC药物，它结合了靶向HER2的人源化单克隆抗体和一种名为DXd的细胞毒性有效载荷，其可以抑制拓扑异构酶I。这种药物已被批准用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌患者。DS-8201能够有效地靶向HER2低表达的肿瘤细胞，并通过旁观者效应将其强大的细胞毒性有效载荷（药物抗体比 8:1）传递给附近具有不同HER2表达水平的肿瘤细胞。DESTINY-Breast04研究纳入了HER2低表达的转移性乳腺癌患者。这些患者被分为两组：一组接受DS-8201治疗，另一组接受化疗。研究发现，DS-8201组的中位PFS为9.9个月，化疗组为5.1个月（HR 0.50；p<0.001）。此外，DS-8201组的中位OS为23.4个月，化疗组为16.8个月（HR 0.64；p=0.001）。
戈沙妥珠单抗（SG）是一种靶向细胞表面抗原Trop-2的新型ADC药物。将有效载荷SN-38连接到抗体的连接子上的特性，使SG能够杀死表达Trop-2的肿瘤细胞以及邻近的肿瘤细胞。TROPiCS-02 Ⅲ期研究涉及先前接受过CDK4/6抑制剂治疗的HR+/HER2−晚期乳腺癌患者。这些患者被随机分为两组：SG组和接受医生选择的化疗组。SG组显示出中位PFS为5.5个月（95%CI: 4.2~7.0），而化疗组的中位PFS为4.0个月（95%CI: 3.1~4.4）。SG组与化疗相比，在PFS方面显示出统计学上的显著改善。
上述情况表明，ADC在CDK4/6抑制剂治疗进展后具有临床作用。
PARP抑制剂
PARP抑制剂是一种新的靶向药物，利用合成致死效应来靶向具有缺陷的DNA损伤修复的肿瘤，是首个能够改善遗传性肿瘤患者预后的靶向疗法，彻底改变了胚系BRCA1/2（gBRCA1/2）相关乳腺癌的治疗。在未经筛查的乳腺癌患者中，大约有5%存在致病性gBRCA1/2基因突变。携带gBRCA1变异的患者主要患有三阴性乳腺癌，而携带gBRCA2变异的患者则往往患有HR+/HER2−乳腺癌。因此，研究PARP抑制剂是考虑治疗携带BRCA突变的乳腺癌患者的宝贵方法。
HDAC抑制剂
HDAC抑制剂可以通过改变组蛋白和非组蛋白蛋白的乙酰化水平来调节肿瘤微环境，从而诱导抗肿瘤效应。这导致癌细胞的细胞周期停滞、分化和死亡。尽管HDAC抑制剂在血液系统和实体恶性肿瘤的单药治疗或与其他抗癌药物联合使用中显示出临床前疗效，但它们单独作为实体肿瘤的治疗药物效果较差。因此，在临床试验中评估HDAC抑制剂与其他抗癌疗法合理组合的效果投入了大量的努力。HDAC抑制剂与ET的组合是一个非常有前景的策略，因为HDAC抑制剂能够抑制ER的转录。乙酰化在ER功能的控制中起着至关重要的作用。
一种HDAC抑制剂，西达本胺在ACE试验中与依西美坦联合使用时被证明，相较于单独使用依西美坦能显著增加中位PFS（9.6个月 vs 3.8个月）。因此，西达本胺与AI的联合使用已在中国获得批准。在ACE研究中没有包括接受CDK4/6抑制剂的患者，因为在进行ACE研究时CDK4/6抑制剂在中国尚不可用。另一项临床试验评估了既往CDK4/6抑制剂进展后的HR+/HER2−乳腺癌患者中西达本胺与ET联合使用的疗效和安全性。结果表明，西达本胺与ET联合使用可能是一个潜在的序贯策略。
转为化疗
化疗仍然是单独接受内分泌治疗或与CDK4/6抑制剂联合治疗的患者的一个可行治疗选择。它通常用于快速进展或内分泌难治性的疾病。已经开发出新的ET以推迟过渡到化疗阶段，但这种方法只在肿瘤继续依赖ER的患者中成功。多项回顾性研究表明，在首次使用CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展并过渡到化疗的PFS为7.2~9.7个月不等。而对于多次CDK4/6抑制剂治疗无效的患者，PFS为4~5.4个月，中位OS尚未确定。
总结
HR+/HER2-乳腺癌的治疗领域将经历一场深刻的变革，其中个性化治疗将成为一个极为重要的发展方向。随着我们对疾病生物学理解的加深以及分子图谱和病理分析技术的进步，医学界能够以前所未有的精度预测个体患者对不同疗法的响应情况。这种能力的提升意味着医生不仅能够在早期阶段就识别出哪些患者可能从特定类型的靶向治疗中受益最大，并且能够提前规划出最有可能成功的治疗路径。
此外，对于那些在治疗后出现耐药性的患者来说，深入了解CDK4/6抑制剂耐药机制背后的复杂性变得尤为重要。科学家们正致力于探索这些耐药机制，以便开发出克服它们的新策略，如联合使用多种药物来同时作用于多个信号通路，或者寻找新的生物标志物以指导后续治疗的选择。
总之，未来的HR+/HER2-乳腺癌治疗不仅会更加注重个性化和精准度，还将积极探索新靶点、新组合等治疗方案。这不仅有助于改善患者的生存率，更能极大程度上提高他们的生活质量。随着科研人员持续不懈的努力，我们期待看到更多针对HR+/HER2-乳腺癌的有效解决方案被提出并应用于临床实践当中。
参考文献：
1. Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263.
2. Jerzak KJ, Bouganim N, Brezden-Masley C, et al. HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Treatment in the First-Line Setting: Expert Review. Curr Oncol. 2023;30(6):5425-5447.
3. Loibl S, Poortmans P, Morrow M, et al. Breast cancer [published correction appears in Lancet. 2021 May 8;397(10286):1710]. Lancet. 2021;397(10286):1750-1769.
4. Bardia A, Hurvitz S. Targeted Therapy for Premenopausal Women with HR+, HER2- Advanced Breast Cancer: Focus on Special Considerations and Latest Advances. Clin Cancer Res. 2018;24(21):5206-5218.
5. Hanker AB, Sudhan DR, Arteaga CL. Overcoming Endocrine Resistance in Breast Cancer. Cancer Cell. 2020;37(4):496-513.
6. Braal CL, Jongbloed EM, Wilting SM, et al. Inhibiting CDK4/6 in Breast Cancer with Palbociclib, Ribociclib, and Abemaciclib: Similarities and Differences. Drugs. 2021;81(3):317-331.
7. Wu S, Xu J, Ma Y, et al. Advances in the mechanism of CDK4/6 inhibitor resistance in HR+/HER2- breast cancer. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359241282499.
8. Mosele F, Stefanovska B, Lusque A, et al. Outcome and molecular landscape of patients with PIK3CA-mutated metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2020;31(3):377-386.
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审批编号：CN-149724
有效期至：2025-12-20
