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2024年，又是肿瘤内科蓬勃发展的一年，随着各类液体活检、测序技术的发展，新型源基因驱动的分子分型、针对亚型特异性治疗、各类新靶点的抗体药物偶联物（ADC）以及新抗原的免疫治疗纷至沓来。同样地，在骨来源的肉瘤的诊治过程中，也涌现了很多新的讯息，让我们循着各类瘤种的分型，自基础到临床，盘点骨肿瘤领域的年度进展。

一、骨肉瘤进展

骨肉瘤目前缺乏预后因子，相关的生物学标记物的研究正在开展中。一项骨肉瘤外周血ctDNA检测多中心前瞻性研究（LEOPARD研究¹），共纳入138例骨肉瘤患者，均为高级别、无法切除的、局限性的、非骨盆来源的骨肉瘤，且均接受标准的化疗。63%的患者在基线血样中检测到循环肿瘤DNA（ctDNA，中位负荷5.3%），性别、年龄、种族、民族和肿瘤大小等均与ctDNA的负荷无关。基线ctDNA负荷（≥3%）的患者有更差的无事件生存（EFS）期（复发/进展、第二原发病灶或死亡，2年的EFS 56% 对88%，p<0.0001），若以5%为界值则得出类似的生存差异（53%对83%，p<0.0001）。

图 骨肉瘤外周血ctDNA的监测可与预示肿瘤学预后 [图源：来自2024年美国临床肿瘤（ASCO）年会]

在2024年的结缔组织年会（CTOS）上，以美国多家肉瘤中心为主的国际联合协作组（IWG）提出了基于目前针对骨肉瘤预后因素、临床病理学以及基因学分子生物学综合的骨肉瘤危险度评分系统（Clinical Biomarkers for Osteosarcoma Stratification, cBOSS）²。该评分系统主要针对低危、中危、高危组骨肉瘤采用了不同的临床治疗模式。

图 cBOSS提出的骨肉瘤的危险度分层及处理流程（图源：2024 CTOS年会）

此外，在该评分体系中，根据既往骨肉瘤的各类研究提出生物学高危因素包括基因型存在MYC扩增，基线状态下外周血ctDNA水平高，出现高危转录组学印记，出现高甲基化印记以及存在基因组学的杂合性缺失（LOH）等特征。部分生物学特征尚未发表文章。

图 骨肉瘤的各类高危组基因组生物学特征（图源：2024 CTOS年会）

ADC是靶向治疗的有效手段之一，是将载体药物通过连接子偶联至抗体上，通过抗体与靶点特异性结合，将载体药物精准递送至靶细胞中，并发挥药理、ADCC、靶点封闭的作用，从而实现精准治疗。过去的40年里，349种ADC进入临床试验，11种被美国食品与药物管理局（FDA）批准。目前使用率最高的三大靶点为：Trop-2、HER-2、B7-H3。

HS-20093是一种靶向B7-H3的ADC，B7-H3的表达与预后不良相关，并且在骨肉瘤细胞上高表达，其表达率远高于其他实体瘤。相关的Ⅰ期临床试验（NCT05276609）已初步显示其抗肿瘤活性。

ARTEMIS-002研究³（NCT05830123）是一项开放标签、双队列的Ⅱ期试验，该试验的牵头单位为北京大学人民医院。队列1纳入的骨肉瘤患者（N=42）按1:1随机接受8 mg/kg或12 mg/kg的HS-20093（Q3W）治疗；队列2纳入的其他肉瘤患者（N=20）接受12mg/kg的HS-20093（Q3W）治疗。纳入的所有患者均经过多线治疗后进展，肿瘤负荷较大。在骨肉瘤队列中，对38例患者进行了有效性评估，HS-20093展示了良好的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）达到17.4%（ORR均出现在12mg/kg组），疾病控制率（DCR）为78.9%。8mg/kg组的中位无进展生存（PFS）期为4个月，而12mg/kg组的随访时间较短，数据还未成熟，故未统计中位PFS期。其它肉瘤队列中，ORR为25%（尤文肉瘤可达到50%），DCR为85%，中位PFS期为7.1个月。安全性方面，常见（≥20%）的治疗相关不良事件（TRAEs）主要为血液学毒性，该项Ⅱ期研究中没有发现新的安全性事件，并且经过积极的临床处理，不良事件可以得到很好的控制。

研究结果表明，HS-20093在既往经多线治疗的R/R骨肉瘤和其他肉瘤患者中显示了良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性，有关HS-20093在复发/难治的骨肉瘤和其他肉瘤患者中的治疗疗效（疾病无进展生存期）、相关标志物等方面的探索仍在进行当中。目前该药物的III期临床试验正在酝酿中，期待为更多骨肉瘤患者带来治疗的福音，希望除了多靶点的靶向药物，由北京大学人民医院和积水潭医院共同牵头的全国中心临床试验能为骨肉瘤患者带来更多治疗的选择。

图 HS-20093的II期临床试验的研究设计及疗效展示（图源：2024 ASCO年会）

抗血管生成的靶向药/多靶点靶向药在一线耐药进展的骨肉瘤的治疗中有着不可忽略的地位，如何进一步避免继发耐药和延长这部分难治骨肉瘤患者的预后是亟待攻克的问题。目前，国际上存在两个多中心随机对照临床试验，分别为：美国牵头的仑伐替尼联合异环磷酰胺和依托泊苷（IE）化疗对比IE方案化疗（OLIE/ITCC-082）；以及中国国内北京大学人民医院牵头的阿帕替尼联合IE对比IE方案化疗（OAIE/PKUPH-sarcoma11）。在2022年CTOS年会中，研究者汇报了OLIE/ITCC-082的结果，试验组（仑伐替尼联合IE）中位PFS期（95%CI）为6.5（5.7，8.2）个月，对照组（IE）中位PFS期（95%CI）为5.5（2.9, 6.5）个月，两组间没有显著差异（P=0.0396）。

而2024年的CTOS年会中，OAIE/PKUPH-sarcoma11研究⁴的结果显示，阿帕替尼联合IE的试验组中位PFS期（95%CI）为5.5（3.9，5.9）个月，对照组IE中位PFS期（95%CI）为3.4（1.4, 4.6）个月，两组间有显著的统计学差异（P=0.0402）。总生存（OS）期在两个临床试验里均无显著的统计学差异。

图 阿帕替尼联合IE化疗对比单纯IE化疗治疗一线/二线耐药后骨肉瘤的多中心临床试验设计（图源：2024 CTOS年会）

比较两个临床试验的统计学差异以及数据，考虑到主要有两点不同。第一，仑伐替尼联合IE的临床试验允许局部治疗（在治疗18周之后，允许局部放疗或手术治疗减少瘤体负荷，避免继发耐药），可能同时延长了试验组和对照组的中位PFS期；第二，美国的多数一线方案为MAP，不包含单药异环磷酰胺，而中国的一线方案包含异环磷酰胺（80%~90%），使得研究的对照组（IE）的中位PFS期缩短，与试验组的差异更加显著。该研究引发了一线治疗过程中是否需要加入异环磷酰胺的思考，以及局部治疗对延长进展期骨肉瘤患者生存期的意义的思考。

二、软骨肉瘤进展

在既往研究中发现，四价死亡受体5（Death Receptor 5, DR-5）激动剂Ozekibart（INBRX-109）对普通型Ⅱ-Ⅲ级软骨肉瘤有显著疗效，因而被FDA加速审批流程，目前全国范围内针对进展期普通型软骨肉瘤的II期临床试验正在进行中（ChonDRAgon, NCT04950075）。今年的CTOS更新了多中心，剂量爬坡的I期临床试验的随访数据⁵（NCT03715933）。

图 Ozekibart（INBRX-109）的分子结构式（图源：2024 CTOS年会）

最终，55例软骨肉瘤患者纳入IB期疗效分析，给予的最终治疗剂量为：3.0 mg/kg IV Q3W, n=54; 10.0 mg/kg IV Q3W, n=1。56.4%为普通型软骨肉瘤，25.5%合并有IDH1的突变。整体的ORR为3.7%（2/55），在所有软骨肉瘤患者中，中位PFS期为7.42月；在13例存在IDH1突变的软骨肉瘤患者中，中位PFS期为6.21月。40例疾病稳定的患者中55.0%存在客观病灶的缩小，目前研究仍在随访进行中。

由美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, MSKCC）牵头的全球范围内的异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）抑制剂ivosidenib治疗局灶晚期或转移性IDH1突变的普通型软骨肉瘤（未经治疗或既往经历了一线治疗）的临床试验⁶正在启动和招募中。

图 Ivosidenib用于软骨肉瘤的全球，多中心，III期临床试验设计（图源：2024 CTOS年会）

IDH1突变被认为是良性骨软骨瘤病和低度恶性的软骨肉瘤共有的特征，是肿瘤从良性转变为恶性的一个环节，具体机制仍然在研究过程中。针对IDH1突变的抑制可能逆转其恶变的过程，ivosidenib在I期临床试验中，治疗了13例软骨肉瘤患者，ORR为23.1%，中位PFS期（95%CI）为7.4（2.0，61.3）个月。

三、尤文肉瘤及尤文样肉瘤进展

美国的LEOPARD研究在2024年CTOS年会⁷上进一步汇报了尤文肉瘤外周血液体活检ctDNA的结果，在COG的初治、局灶的尤文肉瘤的诊疗过程中，通过对外周血ctDNA监测，发现其为一个敏感的指示生存预后的生物学标记物。其中，基线状态下，选择基线截点为0.5%的ctDNA水平可以将患者的两年EFS率显著分开（P=0.0248）。并且，中位基线状态下的ctDNA值为5.3%（范围0.0%~43.1%），一般患者在3个周期化疗后需要降低到0的水平。该水平和肿瘤瘤体负荷以及是否存在可疑肺部结节没有显著统计学关系。

图 2024年ASCO年会披露，初治尤文肉瘤外周血ctDNA中是否存在STAG2和TP53突变预后存在显著差异（图源：2024 ASCO⁸）

无独有偶，在2024年ASCO年会中，作者发现存在基线STAG2和TP53改变的外周血ctDNA的患者预后显著差于没有改变的患者。这些生物学标记物将进一步整合到尤文肉瘤的新型危险度分层中。

图 尤文肉瘤的危险度分层及不同的诊疗措施建议（图源：2023 CTOS⁹）

尤文肉瘤的主要驱动癌基因是EWS和FLI1融合基因，Trabectedin可逆转该融合基因的转录组。但一项24小时DoR灌注的Ⅱ期临床试验结果为阴性，可能与未能达到EWS-FLI1抑制的最大浓度有关。同时，伊立替康可以放大和持续性抑制融合基因EWS-FLI1，并且抑制融合基因EWS-FLI1可增强患者对伊立替康引起的DNA损伤的敏感性。

基于以上发现，SARC037研究¹⁰对Trabectedin的Ⅱ期临床进行优化，方案为：Trabectedin1mg/m² Day1 1小时输注，联合伊立替康25mg/m² Day2,4 Q21D。研究共纳入18例患者，5例达到部分缓解（PR），2例疾病稳定（SD），ORR为28%，正好达到预设的研究终点。目前5例缓解持续时间（DoR）分别超过了10.4个月、7.5个月、5.5个月、5个月和4.6个月。无毒性相关死亡。Trabectedin1小时灌注联合低剂量伊立替康治疗难治复发性尤文肉瘤有效。患者出现可持续性缓解，中位PFS期可达7.6个月，并且疗效可能与融合基因EWS-FLI1相关。该研究最大的启示是，在微小剂量的伊利替康配合下，以Trabectedin为主导的化疗，可为部分多线治疗耐药后的尤文肉瘤患者带来部分缓解，且疗效缓解的时间长达近7个半月。对受益的这部分人群临床病理学特征的进一步筛选仍在研究过程中。

图 尤文肉瘤中Trabectedin联合伊利替康治疗多线耐药后的尤文肉瘤的疗效（图源：2024 ASCO）

细胞周期的截点抑制一直被认为是尤文肉瘤发生发展的因素，也被认为是EWS-FLI1融合基因的下游通路之一。美国一项多中心联合的II期临床试验¹¹对比了哌柏西利（第一代的CDK4/6抑制剂）联合伊利替康、替莫唑胺对比单纯伊利替康和替莫唑胺治疗复发或难治的尤文肉瘤的疗效和安全性。

图 哌柏西利联合伊利替康、替莫唑胺对比单纯化疗的临床试验设计（图源： 2024 CTOS）

该研究入组了年龄5~20岁的54例患者（2021年12月17日到2023年7月25日），2：1随机分配到试验组和对照组，发现试验组的中位PFS期（95%CI）为1.5（1.4~4.2）个月，对照组为4.4（2.6到NE）个月，没有显著的统计学差异（P=0.877）。导致试验组数据略差于对照组的主要原因可能是哌柏西利带来的骨髓抑制和血小板降低导致了治疗的延误，影响疗效。进一步转化相关的研究和干扰因素正在分析中。

图 哌柏西利联合伊利替康、替莫唑胺并未改善患者的PFS（图片来自2024年CTOS¹¹）

在2024年CTOS年会上，各类新的针对于尤文样肉瘤的临床前研究开阔了研究者们的视野。对预后最差的CIC重排肉瘤，通过39例标本的转录组学分析¹²，发现5个基因印记，包括POLE基因的改变，与该肿瘤的基因融合紧密相关，可能与DNA错配修复的治疗有关。在经典的尤文肉瘤和CIC重排肉瘤中，myc也是一个值得探讨的靶点，抑制myc可能诱导肿瘤生长的抑制，可能是未来联合化疗的一个有效治疗方式¹³。存在EWS-WT1融合基因的促结缔组织增生性小圆细胞恶性肿瘤（ DSRCT）可分离出部分新抗原，可能成为进一步T细胞受体治疗（TCR-T）治疗的靶点。

四、脊索瘤进展

脊索瘤一直被认为是一个低度恶性的肿瘤，主要的治疗方式为手术治疗。80%~90%的脊索瘤合并由Brachyury的改变。脊索瘤的内科治疗以多靶点靶向药为主，主要针对的是PDGFR-β和EGFR（70%的脊索瘤合并有其表达）。2024年ASCO年会上，来登大学医学中心汇报了EGFR抑制剂阿法替尼一线及后线治疗脊索瘤的疗效数据¹⁴。

该研究共入组了43例患者，其中30例患者为初次使用靶向药，13例患者为二线以后使用靶向药。该研究为单臂、Simon’s二阶段设计。整体的中位PFS期（95% CI）为8.8（6.9-16.6）个月，其中一线使用阿法替尼的PFS期（95% CI）为9.2（6.9-16.6）个月，多线使用阿法替尼的PFS期（95% CI）为8.6（2.8-16.5）个月，没有显著的生存差异。在初治患者中有4（13.3%）例出现了客观缓解，这在脊索瘤的内科治疗中难能可贵。达到部分缓解的患者中位PFS期（95% CI）为27.9（20.6，36.7）个月。

图 阿法替尼治疗脊索瘤的单臂临床研究的主要终点（图源：2024 ASCO¹⁵）

五、其他肉瘤手术相关治疗进展

合并有NF1基因缺失的神经纤维瘤病是一种困扰很多家庭的遗传性疾病，目前大家的共同认知为使用MEK抑制剂，例如司美替尼等可以有效抑制该源基因驱动的肿瘤进展导致的肢体功能残缺，有效缩小该良性肿瘤和避免肿瘤恶变。但是当这些遍布全身的丛状神经纤维瘤开始发生恶变，甚至转变为恶性外周神经鞘瘤（MPNST）时，MEK抑制剂基本无效，需要手术切除整块病灶，手术难度一般较大，容易出现局部复发甚至是肿瘤远处转移，威胁患者生命。

非典型神经纤维瘤（AN）具有明显结节性病变（DNL）、生长速度与年龄无关、FDG-PET显影、CDKN2A/B缺失、单独病理诊断难以确定恶变可能性等特点。其中基因检测中发现CDKN2A/B的突变为该肿瘤特征性的表现，这预示着神经纤维瘤病从良性的丛状神经纤维瘤向着低度恶性的方向迈进，在这个过程中原有的MEK抑制剂例如司美替尼等可能变得无效，有效的外科干预有助于预防肿瘤进一步恶变为恶性外周神经鞘瘤。

2019年美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, NIH）的经验表明，21例切除的DNL中，14例为AN、3例为生物潜能未定的非典型神经纤维样瘤（ANNUBP）、1例为低级别MPNST，且中位无复发生存期为2.5年，提示DNL与AN并非完全重合的关系，DNL不能预示良恶性，边缘切除AN/DNL可预防MPNST的发生。早期监测中，除了进行核磁等影像学检查，观察肿瘤是否呈结节性生长外，也建议患者做外周血可溶性肿瘤DNA检测，监测是否出现CDKN2A/B的改变。

图 良性丛状神经纤维瘤到恶性外周神经鞘瘤的逐渐转变过程，以及基因学的特点，诊疗过程的推荐（图片来自2024年ASCO年会）

既往对横纹肌肉瘤的认知建议发现肿瘤后直接手术切除病灶，进行外科学和危险度分期，以便于预后，唯有不可切除的横纹肌肉瘤，才根据儿童肿瘤协作组的治疗方案，在治疗中进行多发转移灶的放疗。延迟一期切除术（DPE）通常在诱导化疗之后进行，旨在减少辅助放疗的剂量，同时避免手术并发症。DPE在横纹肌肉瘤中的应用主要针对中风险患者，包括那些在初诊时存在明显肿瘤的患者。

两项中危横纹肌肉瘤研究（D9803和ARST0531）合并评估DPE的益处，在中风险RMS患者中，DPE与即刻放疗相比，局部控制率有所提高，尤其是对于四肢肿瘤的患者，DPE结合减量放疗可提高这些患者的总OS率。一般推荐DPE在VAC/VI的化疗后进行，和累积的环磷酰胺的用量多少有关。对于处于Group3的患者而言，达到R0切除的DPE的5年生存率可达86.5%（74.3%~98.7%）,而未进行DPE的患者，5年生存率仅有66.1%（50.0%~82.2%），即使局部放疗剂量高达50.4Gy，也并未明显改善预后。一般在DPE之后，对区域转移性淋巴结或可能/可疑转移性淋巴结进行预防性照射，照射剂量为41.4Gy。

图 儿童肿瘤协作组（Children’s Oncology Group, COG）两组中危组横纹肌肉瘤的治疗方案，以及在该治疗方案中对局部手术治疗（DPE）的积极程度不一，预后的显著差别，该分析提示手术治疗的患者预后优于单纯放疗。（图源：2024 ASCO¹⁶）

结语

随着诊疗技术的更新，多学科会诊（MDT）以及综合治疗（Comprihensive Treatment）的概念越来越被广泛接受。骨肿瘤的治疗也从原本的以外科治疗为主，到现在多学科合作治疗以提高患者的整体生存率。2024年，期待在诊断、分型、治疗分层、预后监测、液体活检等技术多元一体的帮助下，更多国内外肉瘤专家和学者能够联合起来，开展更多有益的临床及临床相关的转化研究，为更多骨来源肉瘤患者带来治疗的受益、生存的改善以及生活质量的提高。

作者丨北京大学人民医院 谢璐

编辑丨中国医学论坛报 胡岳