抗体药物偶联物（ADCs）在癌症个体化治疗领域带来了革命性的进展，通过结合靶向肿瘤特异性抗原的单克隆抗体和细胞毒性药物，实现了有效载荷对癌细胞的直接传递，同时减少对正常细胞的损害。尽管如此，由于脱靶毒性和在靶毒性，不良反应仍有可能发生。
ADC 最常见的毒性包括疲劳、头痛、头晕、发热、低血细胞计数、眼部不良反应、水肿、食欲下降、体重减轻、味觉障碍、虚弱、腹泻或便秘、恶心和呕吐、腹痛、口腔炎、口干、 肝转氨酶增加、高血糖、代谢异常、肌肉骨骼疼痛、神经病变、肾功能不全、出血、尿路感染、呼吸道症状、脱发和皮肤反应（图 1）。[1-5]
不同 ADC 的毒性特征可能有所不同。随着ADC药物在国内的可及性大大提高，临床医生应了解潜在的毒性，监测接受治疗的患者，并了解处理这些不良反应的方法。为此，本报特别邀请贵州医科大学附属医院刘蜀教授，围绕ADC药物的不良反应管理展开学术分享。
图1 美国食品药品监督管理局（FDA）获批ADC药物的常见不良反应[1-5]
间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎
ILD缺乏特异性表现，主要临床症状为呼吸困难、干咳、发热或原有呼吸系统症状加重。尽管ILD发生频率较低，但严重时可能危及生命[6]。因此，在开始ADC药物治疗之前，应进行肺功能的全面评估，积极监测患者是否有提示 ILD 的表现，并建议报告任何新的或恶化的呼吸道症状（咳嗽、呼吸困难、发热等）。作为临床管理的一部分，进行放射学随访影像学检查可能对检测无症状患者的ILD有价值。一旦临床怀疑，应提示及时治疗，使用诊断性影像学检查并与肺科医生共同管理。对于任何ILD/非感染性肺炎事件，无论其严重程度如何，都必须中断给药。对于1级事件，中断给药直至完全恢复。如果在28天内痊愈，则可继续维持原剂量；若超过28天痊愈，则需将剂量降低1个水平。然而，如果1级ILD/非感染性肺炎事件持续到第22天后且在第49天仍未缓解，应永久停药。对于2至4级事件，均需永久停药[7]。一项针对各种癌症患者的9项研究（N=1150）的汇总安全性分析显示，大多数T-DXd相关ILD发作为低级别 （77%为1级或2级），发生在治疗后的前12个月内[8]。与ILD发生相关的危险因素包括年龄（>65岁）、基线血氧饱和度低（<95%）、诊断后时间（>4年）、肺合并症（哮喘、慢性阻塞性肺疾病、既往ILD/肺炎、肺纤维肺病、肺气肿和放射性肺炎）和肾功能不全。在2024年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（ESMO BC）上发表了一项ILD治疗再挑战的研究，研究者利用9项临床试验的汇总数据，分析了德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗过程中发生1级ILD事件恢复后重新使用T-DXd的汇总分析[9]，结果显示，23.3%（45/193）的ILD患者再次接受了T-DXd治疗，其中，33.3%（15/45）的患者再治疗时间超过6个月，17.8%（8/45）的患者超过12个月。此外，有33.3%（15/45）的患者再次接受T-DXd治疗后出现复发性ILD。结果表明，在1级ILD实现完全康复后，重启T-DXd治疗的可能性较高，为临床决策提供了宝贵的指导。
血液学毒性
ADC相关的中性粒细胞减少症可能与释放载荷在血浆中的暴露和累积有关，与载荷相关的常见剂量限制性毒性见表2[11]。在ASCENT和IMMU-132-01试验中，大约64%接受戈沙妥珠单抗（SG）的患者在治疗期间出现中性粒细胞减少症[12-13]。在开始ADC治疗之前，应适当告知患者中性粒细胞减少和血小板减少症的风险，通过每次给药前的全血细胞计数分析进行监测，并根据临床指征增加监测频次，以发现任何低血细胞计数的并发症，包括感染、发热或出血。若患者出现中性粒细胞减少、贫血或血小板减少，应及时按说明书调整用药剂量或停药，必要时给予造血生长因子、输血或升血小板药物，请血液科会诊。发热患者应预防或治疗相关感染[7]。ADC类药物中恩美曲妥珠单抗（T-DM1）血小板减少症发生率较高。在EMILIA试验中，血小板减少是最常见的 3-4 级不良事件，发生在 12.9% 的接受T-DM1治疗的患者中，因此使用T-DM1的患者需格外关注血小板减少症的发生[14-15]。
消化道毒性
消化道反应是ADC治疗中常见的副作用，包括恶心、呕吐和腹泻等，这些症状虽不严重，但可能影响患者的日常生活质量及治疗的依从性。对于严重的消化道反应，需要密切监测并及时采取治疗措施。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南将SG和T-DXd分别列为高度和中度致吐风险的药物，推荐可在给药前进行止吐的预防用药[16]。建议采用不同机制的2种或3种止吐药物联用方案[如地塞米松和5-羟色胺（5-HT）3受体拮抗剂或神经激肽受体1拮抗剂或适用的其他药物]进行预防用药。在ADC药物治疗过程中，腹泻是常见且需要严密管理的不良反应。在ASCENT研究中，65%接受SG治疗的患者出现腹泻，12%出现3-4级腹泻[17-18]。建议患者在治疗期间改变生活方式和饮食习惯（首选低脂膳食），如果发生2级腹泻，可以使用洛哌丁胺处理。此外，应重视患者发热性中性粒细胞减少症与腹泻同时发生，此类患者应适当调整用药剂量或停止用药，及时应用抗生素，必要时应联合多学科会诊。关于便秘，根据临床经验，1级或2级便秘可能与使用5-HT3受体拮抗剂治疗恶心呕吐有关。因此，在管理消化道反应时，也应考虑便秘的预防和治疗。
眼毒性
目前已报道的ADC眼毒性主要与靶点或有效载荷有关[19]。2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布的ACE-Breast-02研究的安全性分析中，ARX-788治疗组眼部毒性的总体发生率74.5%，3级发生率19.1%，其中10.5%表现为自理性日常生活活动受限，无4级眼部不良事件[20]。眼部不良反应通常可以通过适当的眼部护理得到控制，并且大多数情况下是可逆的。然而，可能需要保持警惕并密切监测患者是否出现任何眼部毒性。应采用包括眼科医生在内的全面多学科护理团队，定期进行眼部检查和预防性措施（例如，使用人工泪液预防干眼症）可能会有所帮助。必要时可以请眼科医师会诊，以制定和优化监测与干预方案。
肝毒性
根据临床试验结果显示，ADC相关药物性肝损伤最常见的临床表现是转氨酶升高。有 Meta分析对ADC相关药物性肝损伤进行汇总分析显示，T-DM1导致谷草转氨酶（AST）升高、谷丙转氨酶（ALT）升高的发生率为18.75%（95%CI：17.71%~19.81%）[21]。在开始ADC药物治疗之前，需要对肝功能进行全面评估。治疗期间应常规对患者进行肝功能检查，若出现异常，应及时护肝治疗。除了考虑药物可能导致的肝功能变化，还必须先排除其他原因，如肝炎病毒的感染等。此外，应注意肝影像学检查中表现为门静脉高压和/或肝硬化的患者发生NRH（肝结节性再生性增生，Nodular Regenerative Hyperplasia）的可能性[22]。
心脏毒性
ADC药物的心脏毒性通常表现为无症状左心室射血分数（LVEF）下降。在DESTINY-Breast03研究中，T-DXd组有2.7%的患者发生LVEF或左心室功能障碍，但均为无症状的1-2级，无心衰事件发生[23]。在使用ADC药物治疗之前，应对患者全面评估，包括个人史、家族史、心血管病等危险因素，规范治疗合并的基础心血管疾病，记录基线时心电图和超声心动图，注意LVEF的监测[24]。LVEF基线值较低的患者须在仔细评估获益风险后再决定是否给予治疗[25]。LVEF为40%-45%时，相对基线下降＜10%，维持原剂量，3周内再次评估；相对基线下降10%-20%，暂停治疗，3周内再次评估，恢复至10%以内维持原剂量用药，否则永久停药。LVEF＜40%或相对基线下降＞20%，暂停治疗，3周内未恢复则永久停药。ADC药物治疗期间如出现症状性充血性心力衰竭，按照指南推荐的标准流程治疗心力衰竭，并永久停止ADC治疗[7]。
预防和管理不良反应对于确保ADC药物治疗的连续性和改善患者的结局至关重要。ADC药物因其独特的作用机制，在肿瘤治疗中展现出了显著的疗效，但同时也可能伴随一些特定的不良事件。因此，识别和预防各种ADC药物可能引起的不良事件，并在治疗过程中密切监测患者的症状和指标变化是必要的。采用多学科合作和有效的治疗策略，可以在维持ADC药物持续使用的同时，确保治疗的安全性，最大限度地保持其抗肿瘤效应。对于常规治疗难以控制的不良事件，跨学科的综合管理显得尤为重要，及时与专科医生进行协作，可以确保患者得到最专业的治疗和护理。总之，通过综合的预防、监测和管理策略，医疗团队可以最大限度地减少ADC药物的不良反应，保障患者的安全，同时保持其抗肿瘤治疗的效果。这种以患者为中心的方法不仅能够提高治疗效果，还能改善患者的生活质量，最终达到改善患者结局的目标。
专家介绍
刘蜀 教授
贵州医科大学附属医院乳腺外科 科副主任 乳腺外科二病区负责人
主任医师，医学博士， 博士生导师
医学美容主诊医生，国家级二级心理咨询师
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事
中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌（CBCS）专业委员会委员
中国医师协会外科医师分会乳腺外科专家工作组委员
中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组委员
中国妇幼保健协会乳腺病专业委员会常委
长江学术带乳腺联盟（YBCSG ）副主任委员
贵州省抗癌协会乳腺癌专委会暨青委会副主任委员
贵州省乳腺疾病专科联盟副理事长兼秘书长
JCO中文版编委、中华乳腺疾病杂志、中国普外科杂志编委
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