胆道恶性肿瘤（BTC）是一组起源于胆道上皮细胞的高度异质性恶性肿瘤[1]。BTC恶性程度高，患者预后差，大多数患者在确诊时已为晚期，即使是接受了手术治疗也容易出现复发转移，5年生存率不足5%[2]。2024年，BTC在免疫治疗和靶向治疗方面均有重要突破，为患者带来了新的希望。为此，中国医学论坛报特邀复旦大学附属中山医院孙惠川教授梳理2024年BTC治疗领域取得的新进展，回顾前路，展望未来。
孙惠川教授访谈视频
BTC免疫治疗已成为标准疗法，免疫联合新疗法未来可期
BTC作为预后极差的恶性肿瘤，既往其治疗主要依赖于化疗。免疫治疗目前已经成为BTC一线治疗的标准疗法，两项关键的免疫联合化疗的III期研究在2024年进行了数据更新。
KEYNOTE-966研究[3]结果显示帕博利珠单抗联合化疗一线治疗BTC可实现显著的临床总生存期（OS）获益。基于其优异表现，2024年1月国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了帕博利珠单抗联合化疗用于局部晚期或转移性BTC患者的一线治疗，为患者带来了新的治疗选择。历经11个月的延长访视后，2024 ASCO上对疗效和安全性数据进行了更新，KEYNOTE-966研究继续展现出免疫治疗的持久疗效和良好安全性。
TOPAZ-1研究在2024 ESMO Asia上更新了3年以上随访数据[4]，度伐利尤单抗联合化疗的生存优势持续保持，安全性方面患者耐受性和依从性较好，相关不良事件并没有随着用药时间的延长以及药物的积累而增加。基于以上数据，目前该方案已经被国内外权威指南推荐为局部晚期或转移性BTC一线治疗的优选方案。
PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂被纳入晚期BTC的一线治疗，标志着免疫治疗在BTC治疗领域正式确立其地位，开启了BTC治疗新格局。同时，免疫联合新疗法也在不断被开发和探索，多项研究验证了其疗效及安全性。ZSAB-TOP研究对替雷利珠单抗联合欧司珀利单抗及化疗方案进行了探索，2024 ASCO GI公布的最新数据同样展示出令人鼓舞的疗效和可控的安全性[5]。因此，未来的研究将继续致力于免疫及其联合疗法的探索，以期为晚期BTC患者带来更有效的治疗方案。
BTC靶向治疗蓬勃发展，多靶点研究热潮涌动
靶向治疗是利用特定的分子靶点来选择性地作用于癌细胞，从而达到治疗的目的。这些特定的分子靶点包括癌症细胞特有的基因突变、异常信号转导、细胞表面受体等。靶向治疗策略近年在BTC领域也取得了一定进展，为改善BTC患者预后带来了新的希望。
IDH1是胆管癌中的一个重要分子标志物，约15%的肝内胆管癌（iCCA）患者存在IDH1突变[6]。基于ClarIDHy研究[7]的出色结果，艾伏尼布先后获得美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）批准。艾伏尼布也已在中国上市，成为用于治疗IDH1突变型胆管癌的靶向药物，标志着胆管癌治疗迈入精准医疗时代。
HER2作为一种重要的治疗靶点，在多种肿瘤中显示出其作用。在BTC中，HER2的过表达与患者的不良预后密切相关[8]。因此，抗HER2治疗在BTC中具有潜在的临床价值，抗HER2药物也得到了多元化发展。泽尼达妥单抗是一种新型双特异性HER2抗体，可以同时结合两个非重叠的HER2表位。HERIZON-BTC-01研究显示，泽尼达妥单抗治疗HER2阳性BTC患者的客观缓解率（ORR）达41.3%，中位缓解持续时间（DoR）达14.9个月，中位OS长达15.5个月[9]。基于此，2024年11月FDA批准了泽尼达妥单抗用于经治不可切除局部晚期或转移性HER2阳性BTC患者。2024年6月，泽尼达妥单抗在中国的上市申请已被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，期待其能尽快获批并应用于临床实践。
FGFR家族参与了多项关键细胞功能，在BTC中也发现了多种FGFR相关基因改变[10]。因此，FGFR也是一个重要的治疗靶点，FGFR抑制剂在晚期BTC治疗领域的研究也备受关注。佩米替尼是一种FGFR1-3拮抗剂，可以阻断肿瘤细胞的信号传导通路从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散，是中国首款获批上市的FGFR抑制剂。
新一代的靶向治疗药物也在积极研发中，如针对HER2靶点的ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）。DESTINY-PanTumor02（DP-02）这项II期临床研究[11]评估了T-DXd在HER2表达的局部晚期或转移性实体瘤患者中的疗效。2024 ASCO上公布了HER2表达BTC的相关数据，在HER2表达的BTC患者中，9例（56.3%）患者确认达到客观缓解，安全性方面与既往已知情况一致。此外，2024 ASCO GI上公布了一项FGFR1-3抑制剂Tinengotinib单药治疗晚期/转移性胆管癌患者疗效和安全性的中期结果[12]。结果显示，在既往接受FGFR抑制剂治疗后进展的患者中，使用Tinengotinib单药治疗仍可获益，且安全可控。
另外还有一些针对细胞表面受体的靶点药物，如靶向VEGFR的安罗替尼、仑伐替尼等，在临床实践中得到了广泛使用并获得了优异疗效。2024 ASCO上公布的一项中国真实世界研究显示，仑伐替尼联合PD-1抑制剂一线治疗晚期BTC患者，ORR和疾病控制率（DCR）分别达到45%和80%，且安全性总体可控[13]。期待这些正在进行的III期临床研究为我们提供更多有力的循证医学证据，以支持这些靶向药物在临床实践中的应用。
BTC治疗任重道远，仍需进一步布局与探索
分类细化人群：BTC包括iCCA、肝外胆管癌（eCCA）和胆囊癌（GBC），三者在分子水平和临床表现上均呈现出明显差异。期待未来通过对BTC患者进行更为精细的分类，以开发出更具针对性的治疗方案。中国iCCA患者比例较高，这种对人群的分类细化有助于进一步提升治疗效果。
药物的研发与应用：针对靶向药物的研发正在积极进行中，临床研究显示第二代靶点药物相较于第一代在疗效上具有显著优势，如泛FGFR抑制剂。同时，抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂的联合方案也在积极探索中，以期提高治疗效果。此外，双特异性抗体药物联合化疗方案也可能进一步提升治疗效果。
创新联合治疗策略：在临床实践中，通过现有成熟的治疗方式，如转化治疗、辅助治疗、新辅助治疗与药物的联用，有助于提高患者生存率。对于部分对放疗敏感的胆管癌患者，放疗与系统治疗的联合应用也是一个值得深入探索的新方向。
参考文献：
[1] 李茂岚,等.胆道恶性肿瘤临床研究进展与展望[J].中国实用外科杂志志,2020,40(02):167-170.
[2] NIH. SEER*Explorer: Recent trends in SEER age-adjusted in- cidence rates, 2000-2020[EB/OL].
[3] Finn RS, et al. Three-year follow-up data from KEYNOTE-966: Pembrolizumab (pembro) plus gemcitabine and cisplatin (gem/cis) compared with gem/cis alone for patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC). 2024 ASCO 4093.
[4] Oh DY, et al. Three-year survival, safety and extended long-term survivor (eLTS) analysis from the phase III TOPAZ-1 study of durvalumab (D) plus chemotherapy in advanced biliary tract cancer (aBTC)2024 ESMO ASIA 135P.
[5] Fan J, Zhou J, Shi GM, et al. 2024 ASCO GI Abstract 475.
[6] Robin Kate Kelley et al., A phase 1/2, safety lead-in and dose expansion, open-label, multicenter trial investigating the safety, tolerability, and preliminary activity of ivosidenib in combination with nivolumab and ipilimumab in previously treated subjects with IDH1-mutated nonresectable or metastatic cholangiocarcinoma. JCO 42, TPS4197-TPS4197(2024).
[7] Zhu AX, et al. Final Overall Survival Efficacy Results of Ivosidenib for Patients With Advanced Cholangiocarcinoma With IDH1 Mutation: The Phase 3 Randomized Clinical ClarIDHy Trial. JAMA Oncol. 2021 Nov 1;7(11):1669-1677.
[8] Vivaldi C，Fornaro L，Ugolini C，et al. HER2overexpressionasa poor prognostic determinant in resected biliary tract cancer[J]. Oncologist，2020，25(10):886-893.
[9] Shubham P, Jia F, Oh DY, et al. Zanidatamab in previouslytreated HER2- positive (HER2 + ) biliary tract cancer (BTC): Overall survival (OS) and longer follow- up from the phase 2b HERIZON-BTC-01 study［C］. In: 2024 ASCO Annual Meeting, Chicago, USA, 2024. Abstract 4091.
[10] Zingg, Daniel et al. “Truncated FGFR2 is a clinically actionable oncogene in multiple cancers.” Nature vol. 608,7923 (2022): 609-617. doi:10.1038/s41586-022-05066-5.
[11] Do-Youn Oh et al., Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2-expressing biliary tract cancer (BTC) and pancreatic cancer (PC): Outcomes from DESTINY-PanTumor02 (DP-02). JCO 42, 4090-4090(2024). DOI:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.4090.
[12] Milind M. Javle et al., Efficacy and safety results of FGFR1-3 inhibitor, tinengotinib, as monotherapy in patients with advanced, metastatic cholangiocarcinoma: Results from phase II clinical trial.. JCO 42, 434-434(2024).
DOI:10.1200/JCO.2024.42.3_suppl.434.
[13] Kuang M, et al. 2024 ASCO, Abstract e16188.
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