冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。
本期特邀中山大学孙逸仙纪念医院妇瘤团队对2024年宫颈癌预防和诊疗进展进行总结，以飨读者。
2024年，宫颈癌仍然是我国最常见的女性生殖道恶性肿瘤。国家癌症中心陈万青教授报道，本年度我国共100,390人罹患宫颈癌、死亡人数14,195，而美国新发和死亡人数仅为34,731和6,059。除人口基数差异外，预防策略特别是疫苗和系统筛查制度不完善，是导致宫颈癌在我国高发、高致死的重要原因。高危型HPV持续感染是导致宫颈癌的主要原因，建立完善的三级预防策略，可显著降低宫颈癌的发生率和影响程度。
2024年2月和8月，Lynette Denny和Zhu Lan分别在《自然》（Nature）和《英国医学杂志》（British Medical Journal）撰文，强调了世界卫生组织（WHO）2030年消灭宫颈癌的急迫性以及中国在宫颈癌防控方面所做的努力。8月，Feixue Wei等在《柳叶刀》（Lancet）发表的荟萃分析纳入了1,174项临床研究，在对121个国家的111,902例HPV相关性宫颈癌患者进行分析后，研究者发现共17种HPV具有显著的致癌性，其中16和18型HPV感染导致的浸润癌患者数占总患者数的近3/4，而31、33、45、52和58感染后的致癌人数占15%~20%，其他患者则由35、59、39、56、51、68、73、26、69和82型感染导致。
HPV疫苗的推广，是消灭宫颈癌的关键。今年有两项重磅研究进一步证实了疫苗的效力。Milena Falcaro等在《英国医学杂志》公布了英国自2008年建立HPV疫苗接种计划后宫颈癌的发病率变化，该研究纳入了英格兰地区20~64岁的女性，与未接种女性相比，接种者宫颈癌和CIN3的发生率分别降低了83.9%和94.3%，使用疫苗后，宫颈癌发病率随经济水平上升而下降的趋势不再显著。Tim J. Palmer等对苏格兰宫颈癌筛查系统进行分析后，在《美国国家癌症研究所杂志》（Journal of the National Cancer Institute）报道了HPV二价疫苗的预防效果——在12~13岁接种疫苗的女性中，无论接种次数如何，均未记录到浸润性宫颈癌病例；14~22岁接种3剂二价疫苗的女性，宫颈癌发生率仅为3.2/100,000，显著低于未接种女性（8.4/100,000）。因此，对于12~13岁女性，只要接种HPV疫苗即可取得显著的预防效果，而年长女性则需要接种3剂。
二级预防层面，在IMproving Primary Screening And Colposcopy Triage研究公布结果3年后，基于该研究结果，FDA在2024年5月批准了首个HPV自检系统——cobas HPV（罗氏）。女性可用自行采集的阴道拭子完成筛查，这为开展宫颈癌筛查提供了一种更加便利的方法。
《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）刊发SHAPE研究结果，探索了早期宫颈癌缩小手术范围的可行性。该研究采用非劣效性设计，由Canadian Cancer Trials Group发起，主要研究结果是3年盆腔复发率，非劣效性边界设定为3年盆腔复发率相差4%。研究者设定的“早期”标准为：鳞癌、腺癌或腺鳞癌；G1-3或分化无法评估；FIGO 2009 IA2 or IB1且肿瘤直径≤20 mm；LEEP或锥切标本中肿瘤间质浸润深度≤10 mm或术前MRI显示肿瘤浸润＜50%宫颈基质；影像学未发现淋巴结转移。
共700例宫颈癌患者入组并接受1:1随机分配，试验组患者接受筋膜外全子宫切除+盆腔淋巴结或前哨淋巴结切除；对照组接受Ⅱ型子宫切除，要求在尿管外侧切断子宫动脉并游离尿管直至输尿管-膀胱入口，子宫切除范围包括内1/3宫旁组织、2 cm宫骶韧带和1~2 cm阴道。在中位随访时间4.5年后，Ⅱ型子宫切除术后患者的3年盆腔复发率为2.17%，而筋膜外组为2.52%（绝对差异：0.35%，90%CI：-1.62~2.32）。此外，筋膜外组患者膀胱功能、性功能和生活质量均优于标准手术组。由于非劣效假设得到了验证，因此，对于符合标准的早期患者，研究者认为缩小手术范围是可行的，而这一结论已被2025 NCCN指南采纳。需要注意的是，SHAPE设计为非劣效性，对照组结果对最终非劣效性评价存在显著影响。
2024年5月，LACC试验随访4.5年后的总生存（OS）结果在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）公布。即便对于肿瘤直径＜2 cm的ⅠB1期患者，微创手术（腹腔镜或机器人）组的复发和死亡风险仍显著高于开腹组（开腹组无患者复发）。虽然NCCN指南已明确将开腹手术作为宫颈癌的标准术式，但SHAPE研究中（包括642例ⅠB1期患者），接受开腹手术的患者比例不及30%。因此，SHAPE的非劣效结论仍有待进一步确证。
今年公布OS结果的LACC研究还对复发患者的病灶分布特点进行了总结。共48例患者发生复发—微创组37例、开腹组11例。接受微创手术后，患者的复发风险增加3.7倍（HR 4.70，95%CI: 1.95, 11.37；P<0.001），微创组复发病灶呈腹膜播散性分布的患者占23%（8/35），而开腹组仅为9%（1/11）。
事实上，LACC自2018年首次公布结果后，即对美国宫颈癌手术实践产生了重要影响。2024年1月《美国妇产科杂志》（American Journal of Obstetrics and Gynecology）发表了一项基于美国外科医师学会全国手术质量改进计划项目数据库（American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement Program）的研究，共包括3024例接受手术治疗的宫颈癌患者，其中一半患者在LACC首次公布结果前接受手术。微创手术施行率在LACC公布结果后，由75.6%降低为41.1%，而开腹手术施行率则由24.4%增加至58.9%，开腹手术比例增加后，术后30天内并发症、意外事件、再入院率未发生变化，但输血率略有增加（3.8% 对 6.7%，校正OR 1.79，95% CI: 1.27, 2.53）。
LACC研究对宫颈癌手术方式产生了深远影响。正视研究结果、恪守无瘤原则、扎实掌握开腹宫颈癌手术技巧，是当下最有意义的举措。
2024年围绕宫颈癌初始治疗的研究主要针对放疗展开。
INTERLACE试验主要探索了同期放化疗前给予诱导化疗的效果，并在《柳叶刀》公布结果。该研究是一项国际多中心Ⅲ期随机对照研究，以意向性人群的无进展生存（PFS）期和OS期为主要研究终点。最终500例局部晚期宫颈癌患者入组，需要注意的是该研究定义局部晚期人群包括FIGO 2008 ⅠB1期伴淋巴结转移（病理、影像学；局限在腹主动脉分叉以下）、ⅠB2、ⅡA、ⅡB、ⅢB和ⅣA期宫颈鳞癌、腺癌或腺鳞癌患者。入组患者随机接受标准同期放化疗或在6疗程卡铂（AUC2）+紫杉醇（80 mg/m2）周疗后再行标准同期放化疗。最终，诱导患者诱导化疗和开始放疗的中位时间间隔为7天。诱导组和直接放化疗组接受≥4次顺铂增敏的患者比例分别为85%和90%，两组患者均在中位45天内完成同期放化疗。在中位随访67个月后，诱导组患者的5年PFS率（72% 对 64%；HR 0.65，95%CI: 0.46，0.91；P=0.013）和OS率（80% 对 72%；HR 0.60，95%CI: 0.40，0.91；P=0.015）均优于直接放化疗组，但前者≥3级不良事件的发生率更高（59% 对 48%）。
INTERLACE试验历时10年，期间宫颈癌的治疗模式发生了显著改变，特别在免疫治疗、新放疗技术不断涌现的背景下，INTERLACE甚至略显“不入流”，但该研究仍具有重要临床价值。首先，它为宫颈癌患者提供了一种可及性强、接受度高的治疗方式，并在不影响放疗的情况下，有效改善了患者的预后。其次，对照组患者的生存结局与近年来公布结果的其他大型研究高度一致，提示了高质量放疗的重要性。正如研究者强调，同期放化疗应在56天内完成、化疗结束后2周内应开始放疗。这些“硬指标”对于我国宫颈癌放疗实践具有重要指导意义。第三，诱导化疗有助于减少远处复发这一致死性事件的发生率。如果按照FIGO 2018分期，INTERLACE患者群体中49%为FIGOⅢ-Ⅳ期，预期30%死于转移，但诱导组远处转移率仅7%，而标准治疗组为12%。
2024年3月和9月，《柳叶刀》分别刊发KEYNOTE-A18的PFS和OS结果。KEYNOTE-A18是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，纳入1060例来自30个国家的新诊断高危局部晚期宫颈癌患者。入组患者为鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌、2014年FIGO分期ⅠB2-ⅡB期伴淋巴结转移或Ⅲ-ⅣA期（不论淋巴结状态），要求此前未接受过系统性治疗、免疫治疗、根治性手术或放射治疗。试验组患者在同期放化疗期间接受5疗程帕博利珠单抗（200 mg，3周疗），随后使用帕博利珠单抗维持治疗共15疗程（400 mg，6周疗）；对照组则接受安慰剂联合同期放化疗。主要研究终点为PFS和OS。
截至2023年1月9日，中位随访时间为17.9个月时，研究者报道增加帕博利珠单抗可将复发风险降低30%，且达到统计学显著性（HR 0.70，95%CI: 0.55，0.89；P=0.0020）。2024年1月8日，研究者按照方案规定进行了第二次中期分析，中位随访时间达29.9个月。两组均未达到中位OS期，但联合帕博利珠单抗已显示出改善OS的效能，该组患者死亡风险降低33%，达到了预设的主要终点（HR 0.67，95%CI: 0.50，0.90；P=0.0040），两组患者36个月OS率分别为82.6%和74.8%。安全性分析中，试验组和对照组≥3级不良事件的发生率分别为78%和70%，最常见的不良事件为贫血、白细胞减少和中性粒细胞减少。潜在免疫相关不良事件在帕博利珠单抗组的发生率为39%，对照组为17%。
实际上，2023 ESMO年会公布KEYNOTE-A18研究的PFS结果后，FDA已于2024年1月批准帕博利珠单抗联合同期放化疗用于治疗FIGO2014 Ⅲ~Ⅳ期宫颈癌。
在对KEYNOTE-A18进行分析时，需要注意如下问题。首先，FIGO2014 Ⅲ~Ⅳ期患者从联合免疫治疗中获益最为显著，正如FDA描述“帕博利珠单抗对PFS的改善主要来自FIGO2014 Ⅲ~Ⅳ期患者的获益”。目前，我们在临床实践中最常用的FIGO分期为2018版，其与2014版存在差异，临床实践中应留意。第二，使用帕博利珠单抗可显著增加甲状腺功能紊乱、中性粒细胞减少的发生率。第三，随访时间延长时，试验组PFS和OS获益趋势更加显著，该组患者肿瘤缓解率更高且缓解持续时间更久。第四，放疗联合免疫治疗时，相关结肠炎的发生风险并未显著升高。
对于局部晚期宫颈癌患者，INTERLACE和KEYNOTE-A18均得到了阳性结果。两项研究纳入的患者存在差异，因此，我们无法合理评判两种方法孰优孰劣。需要强调的是，两项研究对照组结果相对理想，提示高质量放疗已具有极好的疗效。笔者认为，在这一背景下，从局部晚期宫颈癌患者中筛选出高危患者并给予强化治疗，才是更为合理的做法。
继2023年12月《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）公布循环血HPV相关性DNA（ctDNA）对放化疗后宫颈癌患者预后有分层作用后，2024年7月，有研究者在《临床肿瘤杂志》（Clinical Cancer Research）刊文，证实局部晚期宫颈癌患者同期放化疗后，如果HPV相关性DNA（cfDNA）持续存在，患者复发风险显著增加；对于放化疗后完全缓解的患者，cfDNA可提前315天预测复发。
基于这些发现，我们认为，未来在局部晚期宫颈癌的治疗中，HPV相关性循环DNA在患者分层中会发挥关键作用，有助于我们发现可从诱导化疗和联合免疫治疗中真正获益的高危人群。
自KEYNOTE-826首次公布结果后，免疫治疗已成为复发、晚期（FIGO2018 ⅣB）和转移宫颈癌治疗中不可或缺的部分。2024年12月KEYNOTE-826公布了基于贝伐珠单抗使用情况的预后结果。入组617例患者中，389例（63.0%）接受贝伐珠单抗，其中196例被分配至帕博利珠单抗联合化疗组、193例分配至安慰剂联合化疗组。
在中位随访39.1个月后，研究者报道联合贝伐珠单抗可改善预后。帕博利珠组患者使用贝伐后的中位PFS期和OS期分别为15.2个月和未达到，而未联合贝伐的患者分别为6.3个月和16.8个月；在安慰剂组，联合贝伐的患者中位PFS和OS分别为10.2个月和24.7个月，未联合的患者则为6.2和12.6个月。此外，对于有靶病灶的患者，联合贝伐可提高肿瘤控制率，对于CPS评分≥1分的患者，使用帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗后，肿瘤完全缓解（CR）率和客观缓解率（ORR）分别为29.7%和77.1%，而单用帕博利珠单抗时，CR率和ORR分别为18.4%和53.1%；两组患者中位肿瘤持续缓解时间也存在差异，分别为27.5个月和8.8个月。
单用帕博利珠单抗和贝伐时，3~5级不良反应发生率分别为60%和67%，二者联合时增加至74%，但是，我们最为关注的肺栓塞和肠瘘在使用贝伐珠单抗的患者中，发生率均＜5%。其中生殖道瘘发生率为3.6%，其他穿孔和瘘的发生率均≤2%。既往有研究者基于真实世界数据，报道亚洲复发性宫颈癌患者使用贝伐珠单抗后瘘/穿孔发生率高到15%。由于临床研究中，入组人群的状态并不完全与真实世界契合，而瘘/穿孔一旦发生，宫颈癌患者的生活质量会显著降低，因此，有必要进一步在大量真实世界数据上评价贝伐珠单抗的安全性，以指导该药的合理应用。
2024年10月，COMPASSION-16研究全文在《柳叶刀》发表，该研究在继PD-1（帕博利珠单抗）、PD-L1（阿替利珠单抗）后为复发、晚期（FIGO2018 IVB）和转移性宫颈癌患者的一线治疗提供了新选择。该Ⅲ期随机对照研究在中国59个研究中心共招募入组445例既往未经治疗的晚期、复发性或转移性宫颈癌患者。该研究以PFS和OS为主要终点。患者按1:1比例随机接受卡度尼利（PD-1/CTLA-4双抗）（10 mg/kg）或安慰剂，同时联合含铂化疗±贝伐珠单抗。治疗6周期后进入维持治疗阶段，每3周给药一次，持续至多2年。
中位随访25.6个月后，研究者报道与安慰剂相比，卡度尼利可显著降低复发和死亡风险，两组患者的中位PFS期分别为12.7个月和8.1个月（HR 0.62，95%CI: 0.49，0.80；P<0.0001）、OS期分别为未达到和22.8个月（HR 0.64，95%CI: 0.48，0.86；P=0.0011）。安慰剂组和卡度尼利组3~5级不良反应发生率分别为80%和85%，均以血液学毒性为主，3~4级免疫不良反应的发生率在卡度尼利组为10%，低于KEYNOTE-826研究相应数据。
值得关注的是，既往KEYNOTE-826证实帕博利珠单抗的获益主要表现在PD-L1阳性患者（CPS评分≥1分），该研究中PD-L1阴性患者占11%，而COMPASSION-16中PD-L1阴性患者占比达到26%，卡度尼利可将这些患者的复发和死亡风险降低27%和23%。因此，卡度尼利联合化疗可作为PD-L1阴性患者的一线选择。此外，在进行亚组分析时，未使用贝伐珠单抗的患者，接受卡度尼利后PFS和OS获益尤其显著，提示对于不适合应用贝伐珠单抗的患者，卡度尼利更具优势，这一效果可能与药物同时拮抗PD-1和CTLA-4有关。
2024年7月innovaTV 301结果全面在《新英格兰医学杂志》公布，奠定了抗体偶联药物（ADC）替索单抗在宫颈癌治疗中的地位。该Ⅲ期随机对照试验以OS期为主要评价指标，共502例2~3线复发患者接受随机化，其中253例分配至替索单抗组。与标准单药化疗相比（拓扑替康、长春新碱、吉西他滨、伊立替康和培美曲塞），替索单抗可降低患者的死亡（中位OS期：11.5个月对9.5个月；HR 0.70，95%CI: 0.54，0.89；P=0.004）和复发（中位PFS期：4.2个月对2.9个月；HR 0.67，95%CI: 0.54，0.82；P<0.001）风险、提高肿瘤缓解率（ORR：17.8%对5.2%；P<0.001），且≥3级不良事件发生率有所减低（52.0%对62.3%）。
值得关注的是，结膜炎是替索单抗较为特异的毒性反应，该组患者发生率达31.2%，而化疗组仅为0.4%。替索单抗携带的细胞毒性药物通过拮抗微丝微管发挥作用，但神经毒性发生率仅为3.6%，而化疗组为13.4%。
此外，替索单抗的效果不依赖组织因子表达水平，无需进行标记物检测。如果复发患者既往曾使用贝伐珠单抗，使用替索单抗后PFS和OS获益更为显著，这也为使用贝伐珠单抗后进展的宫颈癌患者提供了新的治疗选择。
目前，通过大湾区药械通途径，中山大学孙逸仙纪念医院可为国内宫颈癌患者提供替索单抗治疗，极大地提高了该药对中国患者的可及性。
2024年，宫颈癌这一女性健康之殇，在我国依旧占据着女性生殖道恶性肿瘤的榜首。为实现世界卫生组织（WHO）“2030年消灭宫颈癌”的目标，推广HPV疫苗接种和系统性筛查仍是需要全社会需要努力的方向。对于早期宫颈癌患者，手术范围的缩小是否适宜，仍是一个值得深入探讨的问题。然而，生命的延续是一切治疗的前提，因此，妇科肿瘤医生应将开腹手术技巧熟稔在心，并关注每一个无瘤细节，这一基本执业规范的重要性无论如何强调都不为过。
今年，诱导化疗、免疫治疗、ADC无疑是宫颈癌治疗领域的新星。未来，如何科学地运用这些创新手段，对宫颈癌治疗全局进行优化，是我们亟需深思的问题。
作者 | 中山大学孙逸仙纪念医院 李晶 张丙忠 林仲秋
整理 | 中国医学论坛报社今日肿瘤
