肝细胞癌（HCC）是全球范围内高发病率和死亡率的恶性肿瘤之一，整体5年总生存率不超过20%[1]，对人类健康构成重大威胁。我国晚期肝癌患者占比高达70%~80%，手术治疗面临可切除肝癌比例低和术后复发率高等挑战[2]。2024年，HCC围手术期治疗领域取得了新的进展，为更多患者带来了生存希望。为此，中国医学论坛报特邀山东省肿瘤医院赵磊教授接受访谈，围绕我国HCC围手术期治疗现状以及2024年HCC围手术期治疗领域的进展，进行专业解读和分享。
赵磊教授访谈视频
聚焦HCC围手术期治疗，手术和非手术治疗相辅相成
围手术期治疗包括手术治疗和非手术治疗两个方面。在过去，手术被认为是肝癌患者获得长期生存的主要手段。在治疗选择有限的时代，尽管手术效果欠佳，患者仍不得不选择手术，这使得手术治疗充满挑战且患者的生存获益有限。
围手术期治疗主要包括转化治疗、辅助治疗和新辅助治疗三个方面。转化治疗的目的在于将不可切除的肝癌患者转变为可切除，辅助治疗和新辅助治疗则致力于降低术后复发率，提高根治率。随着系统治疗和局部治疗技术的进步，肝癌的治疗选择已从传统的介入和外科手术扩展至靶向、免疫治疗和放疗在内的多种治疗手段。
随着肝癌围手术期治疗手段的显著进展，手术治疗的观点需要重新认识。手术已不再是肝癌患者获得长期生存唯一的主要治疗手段，这一点在2022版指南中也得到了体现。非手术治疗也可以给一部分晚期肝癌患者提供不逊于手术治疗，甚至优于手术治疗的预后效果，所以手术在一定程度上变“小”了。
然而，赵磊教授指出，临床上的手术并没有因此变少。有效的辅助或新辅助治疗提高了患者的预后，使得原本不适合手术的患者重新获得手术机会；转化治疗则为原本无法手术的患者提供了手术可能。从这个角度来看，围手术期的非手术治疗又使得手术的机会在一部分患者中增加了。因此，2024版指南强调了围手术期手术治疗与非手术治疗之间的辩证统一关系，两者相互促进，共同提高治疗效果。
随着肝癌围手术期非手术治疗的进步，单纯的手术技巧已达到“天花板”，不再是决定患者预后的唯一重要因素，治疗预后更多地依赖于综合治疗策略的优化。例如患者是否应该手术，以及是否应该联合其他非手术治疗手段，这些选择对患者的最终治疗效果起着更为关键的作用。
HCC围手术期非手术治疗，稳步推进的探索之旅
临床医师尤为关注那些针对临床尚未解决问题的III期研究，因为这些研究的结果往往具有改写临床指南的潜力。肝癌围手术期非手术治疗包括转化治疗、辅助治疗和新辅助治疗三个方面，大家认识程度最高的、走在最前面的是辅助治疗。
辅助治疗方面，今年备受关注的无疑是IMbrave-050研究的结果。研究布局之初，医学界普遍对这一强效组合的阳性结果抱有信心和期待，先前公布的无病生存期（DFS）数据也一度让大家看到了希望[3]。然而，在今年ESMO年会上公布的最终分析结果显示，无论是无复发生存期（RFS）还是总生存期（OS），均未显示出显著差异[4]。这个结果难免令人失望，但同时也提示围手术期辅助治疗仍面临很多挑战。目前，以抗肿瘤治疗为原则的辅助治疗尚未有确凿的III期临床阳性结果。在围手术期术后辅助治疗的诸多尝试中，针对病因的治疗，如乙肝相关肝癌的术后抗病毒治疗，是目前证据最充分且被广泛认可的辅助治疗手段。此外，国内学者在肝动脉灌注化疗（HAIC）作为术后辅助治疗方面的积极探索，也显示出初步的希望，仍需进一步的深化研究去验证。
同时，很多学者也在I-II期研究中进行了积极的探索。肝癌术后复发具有独特的双峰模式，第一个复发高峰通常与肿瘤残留有关，而远期的第二个高峰往往是在肝硬化背景下的新发肿瘤。当前，临床热衷于不断地增加抗肿瘤的强度，通过联合不同治疗，丰富药物或者其他治疗手段来进行辅助治疗。但这种策略仅仅对第一个复发高峰有效，而对第二个复发高峰的影响有限。此外，过度的抗肿瘤治疗会导致肝功能损害，可能增加第二个复发高峰的风险。尽管目前这一点尚无确凿的循证医学证据支持，但仍提示关注辅助治疗的复杂性，所以不能过于执着于一味单纯叠加药物与治疗方式。
在新辅助治疗方面，目前还未有III期阳性结果的出现。尽管起步晚于辅助治疗，但初步的探索性研究已呈现出积极的成果。赵磊教授介绍，其团队联合百济开展的放疗联合免疫治疗在早期肝癌中的新辅助治疗中已显示出良好的安全性[5]。
在转化治疗方面，国内学者主导的一些III期研究也正在开展中，这些研究的结果备受医学界关注，有望为转化治疗提供更多有力的科学证据。
总之，目前这三个方向都在积极的探索中。尽管系统治疗取得了显著进展，但与化疗在其他瘤种中的疗效相比，目前靶免联合等强效治疗方案在客观缓解率（ORR）等指标方面并不具有明显优势。因此，在新辅助和辅助治疗领域，中国医师仍面临重大挑战，需要不断探索和总结经验，并做好面对挑战的心理准备和策略规划。同时，也期待未来能在系统治疗领域取得类似靶向、免疫疗法的突破性进展，从而为辅助和新辅助治疗开辟更多的可能性。
HCC围手术期治疗激发新讨论，值得进一步探索
转化治疗方面，国内学者做了广泛的探索，目前也有正在进行的III期临床实验，旨在回答转化治疗是否切实提高了患者的总生存。外科医生可能直观地认为，通过转化治疗使原本无法切除的肿瘤缩小并实现根治性切除，患者的生存期应该会有所提高，但这一观点仍需循证医学证据的支持。那么对于这类对系统治疗应答良好的患者，是否可以通过继续系统治疗达到完全缓解，实现手术治疗相同的预后效果，当前进行的III期临床研究正在回答这一问题。
同时，还有一些值得关注的新问题。在转化或新辅助治疗过程中，如果患者的肿瘤达到了影像学的完全缓解，是否可以暂时不进行手术而积极观察？在过去，外科界普遍对此持怀疑态度，主张积极手术。但近年来一些研究显示，在肿瘤达到完全缓解但未进行手术的患者中，有一部分患者的预后也不错，引发了关于是否需要手术的新讨论。
这些问题的探讨不应仅从手术数量的增减来片面理解。无论最终答案如何，受益的都将是患者。如果一种疾病可以通过内科治疗达到与外科手术相同的效果，患者无疑更倾向于选择非手术治疗，这是每位外科医生必须面对的现实。
在辅助和新辅助治疗领域，免疫治疗正受到越来越多的关注。与化疗、靶向治疗不同的是，免疫治疗通过激活机体的抗肿瘤免疫反应来发挥作用。如PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂等，依赖于肿瘤抗原的存在来激发免疫反应。在辅助治疗的模式下，由于肿瘤已被切除，肿瘤抗原不复存在。而在新辅助治疗中，肿瘤抗原仍然存在，理论上能够激发更强大的抗肿瘤免疫，当前研究也证实了这一点。
同时，辅助和新辅助治疗并非对立，而是可以统一考虑的。当前的研究趋势将免疫治疗作为“夹心疗法”，即术前使用免疫治疗，术后继续辅助治疗，取得了良好的效果。未来的研究方向可能拓展至免疫治疗与其他治疗的联合应用，如放疗或局部治疗，以促进肿瘤抗原的释放，激发更强大的抗肿瘤免疫反应。
在新辅助免疫治疗领域，研究者们正致力于两个主要方向：一是识别对免疫治疗有良好应答的患者，从而快速、准确地区分出能从免疫治疗中获益的患者群体；二是在免疫新辅助治疗后，通过对手术标本的免疫微环境进行检测，试图发现对免疫治疗应答更好、更容易从免疫辅助治疗中获益的患者，同时探究对免疫应答不佳、肿瘤无明显缓解、微环境中抗肿瘤免疫未提高的患者问题所在，并寻找可能的方法将这些患者转化为对免疫治疗敏感的个体。期待未来这些问题能在基础研究领域取得突破，以推动临床治疗的进展。
参考文献：
[1] 贺庆,刘坤,王超红,张靖雨.《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》解读[J].西部医学,2023,35(04):474-479.
[2] HE J, CHEN WQ, SHEN HB, et al. China guideline for liver cancer screening (2022, Beijing)[J]. J Clin Hepatol, 2022, 38(8): 1739-1758. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.08.007.
[3] QIN S, CHEN M, CHENG A L, et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus active surveillance in patients with resected or ablated high-risk hepatocellular carcinoma (IMbrave050): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial [J]. Lancet (London, England), 2023, 402(10415): 1835-47.
[4] YOPP A, KUDO M, CHEN M, et al. LBA39 Updated efficacy and safety data from IMbrave050: Phase III study of adjuvant atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) vs active surveillance in patients (pts) with resected or ablated high-risk hepatocellular carcinoma (HCC) [J]. Annals of Oncology, 2024, 35: S1230.
[5] Li Z, Liu J, Zhang B, et al. Neoadjuvant tislelizumab plus stereotactic body radiotherapy and adjuvant tislelizumab in early-stage resectable hepatocellular carcinoma: the Notable-HCC phase 1b trial. Nat Commun. 2024 Apr 16;15(1):3260. doi: 10.1038/s41467-024-47420-3.
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