肝细胞癌（HCC）是消化系统最常见的恶性肿瘤类型之一。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）公布的数据，2022年我国HCC的新发病例达37万例，死亡病例达32万例，发病率和死亡率分别居所有恶性肿瘤第4位和第2位[1]。手术是HCC患者获得长期生存的主要途径，约30%患者会接受HCC根治性切除手术，但术后5年复发率高达70%[2]。2024年，晚期HCC在系统治疗和局部联合治疗方面均有重要突破，为患者带来了新的希望。中国医学论坛报特邀中山大学肿瘤防治中心 陈敏山教授盘点2024年HCC领域取得的治疗新进展，回顾来路，展望未来。
陈敏山教授访谈视频
晚期HCC系统治疗新进展
2024年，HCC治疗领域多项研究取得了突破。对于晚期HCC的一线治疗，有两项双免联合的III期临床研究发布最新数据。
HIMALAYA研究是全球首个获得阳性结果的双免疫检查点抑制剂（ICIs）联合一线治疗不可切除HCC的III期临床研究。在2024 ESMO和CSCO上更新的数据显示[3,4]，STRIDE方案组5年OS率相较于索拉非尼组翻倍（19.6% vs 9.4%）。亚洲亚组数据显示，STRIDE组和索拉非尼组的4年OS率分别为24.6%和11.3%。基于HIMALAYA研究结果，STRIDE方案已被美国、欧盟和日本批准用于治疗不可切除HCC患者，也被多部国内外临床实践指南积极推荐。
在2024 ASCO上，CheckMate-9DW研究[5]首次披露详细的研究结果，显示纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y）一线治疗晚期HCC的mOS达23.7个月，客观缓解率（ORR）达36%，均显著优于对照组。中位缓解持续时间（DoR）达到30.4个月（对照组为12.9个月），显示出明显的生存优势。
以上两项双免联合方案研究取得的成绩令人瞩目。同时，ICIs联合抗血管生成药物、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），双免疫联合治疗以及双特异性抗体联合TKIs等联合治疗模式风起云涌。SCT-I10A-C301研究（PD-1抑制剂SCT-I10A联合贝伐珠单抗生物类似物SCT510）、ALTN-AK105-III-02研究（PD-1抑制剂派安普利单抗联合安罗替尼）在晚期HCC一线治疗中的探索，对比索拉非尼组，联合治疗组中位OS分别为22.1和16.5个月，中位PFS延长至7.1和6.9个月，ORR达32.8%和未公布 [6,7]。不同联合方案各具特点，需要综合考虑研究数据、临床经验以及药物的可及性来选择合适的人群，从而实现患者获益的最大化。
随着靶免或双免联合方案逐渐成为晚期HCC的一线标准治疗选择，二线治疗领域正面临新的挑战。对于那些接受ICIs治疗后病情进展的患者，如何选择合适的二线治疗方案，已成为临床关注的热点。
瑞戈非尼显著延长了索拉非尼治疗失败的晚期HCC患者的OS[8,9]，目前二线治疗中获得最长生存期的药物，并已获得国际公认。一项开放标签的II期研究纳入ICIs经治HCC患者，给予瑞戈非尼联合帕博利珠单抗的二线治疗。这项“靶免均换”研究显示，患者无进展生存期（PFS）达到2.8~4.2个月[10]。另外，一项真实世界研究分析了在一线治疗中使用替雷利珠单抗联合仑伐替尼后疾病进展的患者，二线接受替雷利珠单抗联合瑞戈非尼或其他PD-1单抗联合瑞戈非尼治疗的临床疗效。结果显示，采取“换靶不换免”的策略，即二线治疗中保留替雷利珠单抗并替换TKI为瑞戈非尼组，获得了数值更高的ORR、mPFS和mOS，且在一线mPFS≤8个月的亚组中获益更显著，达到统计学差异 [11]。替雷利珠单抗也是目前唯一仅靠单药获得HCC一线、二线治疗适应症且纳入医保报销的PD-1抑制剂，为联合仑伐替尼、多纳非尼、瑞戈非尼等临床常用靶向药物奠定基础，满足多样化临床需求，让更多患者获益。
综上，2024年HCC系统治疗的研究领域迎来了多项重要更新。一线治疗中双免联合方案崭露头角，多种联合治疗模式不断涌现，带来了多元化的新选择；二线治疗中瑞戈非尼与ICIs联合使用时显示出了一定的潜力，免疫跨线治疗的探索初露端倪。未来，期待能有更多创新药物和联合治疗策略的出现，并尽快将这些研究成果转化为临床实践，为患者带来更长的生存期和更高的生活质量。
“局部联合全身“治疗方案疗效优异，为患者带来显著生存获益
随着药物治疗效果的提升，全身治疗联合局部治疗的理念已在临床实践中得到广泛应用。值得注意的是，中国在这一综合治疗模式的应用已领先国际水平。
在年初的ASCO GI上，全球首个探索局部联合靶免治疗的III期研究——EMERALD-1，其结果显示与经动脉化疗栓塞（TACE）相比，接受TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗治疗患者的PFS和OS都取得了显著改善， mPFS达到15个月，疾病进展和死亡的风险降低23%[12]。ASCO上EMERALD-1研究公布的安全性数据显示三联方案的安全性良好，与既往已知的安全性信号一致。EMERALD-1研究的疗效和安全性数据证明“局部联合全身”的治疗模式，将可能成为中晚期HCC的重要选择。另一项III期临床研究——LEAP-012，在ESMO上公布了其主要研究结果，再次印证了“局部联合全身”治疗模式的优异性，该研究的中期结果显示，“可乐”方案联合TACE的mPFS达到14.6个月，疾病进展和死亡的风险降低34%[13]。
以上两项研究提示，局部治疗与靶向免疫治疗药物的联合模式将成为HCC治疗的必然趋势。
陈敏山教授介绍，中山大学肿瘤防治中心一直在探索肝动脉灌注化疗（HAIC）及以HAIC为基础的联合治疗的临床应用。郭荣平教授及团队开展的HILL研究中，接受HAIC联合靶免治疗的患者ORR高达75%，2年OS率超过90%，40例患者中有7例患者获得了手术切除的机会，证实了这一联合方案在治疗巨大肝癌或合并门静脉癌栓肝癌方面，疗效显著优于传统栓塞化疗[14]。
以上这些临床研究强调了局部联合全身治疗的重要性，特别是对那些无法进行手术切除的肝癌患者而言，这种联合治疗方案有可能成为他们的主要治疗手段。随着局部联合全身治疗模式进一步应用和发展，有望使许多原本无法手术切除的患者获得手术切除的机会或延长其生存期。
HCC尚面临诸多挑战，亟待进一步探索
HCC的早诊早治：在我国，70%的HCC患者确诊时已处于中晚期，尽管在外科技术、局部治疗手段、药物治疗等方面我们已经取得了显著进步，但肝癌患者的整体疗效仍不尽如人意。早诊早治使得患者有可能接受根治性切除或局部消融，是提升5年生存率的关键。肝癌治疗防大于治，如何让更多肝癌患者实现小肝癌早期诊断，加强早期干预，实现更高的根治性切除率，以及避免过度治疗等领域都值得深入探索。
新药物的研发：在药物治疗领域，期待新药的研发能突破现有疗法的局限。化疗、靶向治疗和免疫治疗分别代表了HCC治疗的1.0到3.0时代。尽管免疫治疗时代，在疗效上已经取得了显著进展，但无论是免疫单药、双免治疗，还是免疫与靶向、化疗、局部治疗的联合应用，均面临“天花板效应”。因此，期待未来4.0时代新疗法的出现。
现有方案的创新联合：联合治疗已成为提升疗效的关键策略。以“AT”、“可乐”等为代表的靶免联合是临床的主流选择，HIMALAYA研究、CHECKMATE-9DW研究预示“免免联合“将拓展HCC治疗选项。目前双免疫治疗与TKIs的三药联合方案也在探索中，联合治疗策略未来还有广阔的探索空间。
“局部与全身”治疗的协同应用：局部治疗在肝癌治疗中同样占据重要地位，包括手术切除、介入治疗、消融和放疗等多种方式。在肝癌治疗中，晚期患者主要依赖药物治疗，而早期患者则更多采用局部治疗，因此可考虑将治疗策略前移，局部治疗联合药物治疗，以提高肝癌的整体治疗效果，EMERALD-1、LEAP-012研究已经给了我们积极的信号，期待更多局部治疗手段与全身治疗的联合应用进一步发展，为肝癌患者带来更多希望。
参考文献：
[1] Latest global cancer data: Global cancer burden growing, amidst mounting need for services[J]. IARC. 2022.
[2] 肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等 . 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023 版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4): 437-448. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20230315-00108.
[3] Rimassa L, et al. Five-year overall survival (OS) and OS by tumour response measures from the phase III HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC).2024 ESMO 947MO.
[4] 廖家杰, 等. Tremelimumab 联合度伐利尤单抗用于不可切除肝细胞癌3期HIMALAYA 研究全球和亚洲人群 5 年总生存期和基于肿瘤缓解的总生存期数据更新. 2024CSCO.
[5] Peter Robert Galle, Thomas Decaens, Masatoshi Kudo, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): First results from CheckMate 9DW. 2024 ASCO LBA4008.
[6] Jianming Xu, et al. SCT-I10A combined with a bevacizumab biosimilar (SCT510) versus sorafenib in the first-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma: A randomized phase 3 trial. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 4092).
[7] ZHOU J, FAN J, JIAO S C, et al. LBA40 Primary results from the phase Ⅲ ALTN-AK105-III-02 study: anlotinib plus penpulimab versus sorafenib as first-line (1L) therapy for advanced hepatocellular carcinoma (aHCC)[J]. Ann Oncol, 2024, 35(Suppl 2):S1231.
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[12] Riccardo Lencioni,et al. EMERALD-1: A phase 3, randomized, placebo-controlled study of transarterial chemoembolization combined with durvalumab with or without bevacizumab in participants with unresectable hepatocellular carcinoma eligible for embolization.. 2024 ASCO GI, Abs LBA432.
[13] Llovet JM, et al. Transarterial chemoembolization (TACE) with or without lenvatinib (len) +pembrolizumab (pembro) for intermediate-stage hepatocellular carcinoma (HCC): Phase III LEAP-012 study. 2024 ESMO LBA3.
[14] Li, S. et al. HILL: The efficacy and safety of hepatic arterial infusion chemotherapy with FOLFOX regimen combine lenvatinib and durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma: A prospective, phase II, single-armed, clinical trial.Annals of Oncology, Volume 35, S670 - S671.
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