作者：秦叔逵
单位：中国药科大学第一附属医院（南京天印山医院）
化疗相关性贫血（CIA）长期困扰肿瘤患者，严重影响患者的生存质量，传统治疗手段面临诸多挑战。近年来，随着对低氧诱导因子（HIF）相关机制的深入研究，罗沙司他作为首款口服HIF-脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）类药物，为CIA患者带来了新的治疗希望。本文将探讨CIA的治疗现状与挑战、罗沙司他的作用机制、临床研究以及其治疗CIA的良好前景。
CIA是因化疗药物的毒性作用而引发的贫血，其发生机制包括引起骨髓抑制、肾毒性以及胃肠道功能障碍等多方面，系恶性肿瘤患者进行化疗时常见并发症之一。中国每年新发400万~500万的恶性肿瘤患者，其中约75%的患者需要接受化疗等药物治疗。CIA总体发病率颇高，最新的研究数据显示：实体肿瘤患者，化疗后贫血发生率为43.8%，在肺癌患者中可达57.6%，胃癌患者可达58.8%，而卵巢癌患者更是高达63.4%（图1）。CIA可干扰抗肿瘤治疗，导致化疗剂量减少或延迟，降低治疗效果，并且影响患者的健康相关生活质量（HRQoL），进而影响患者的治疗过程和预后。由于输血、红细胞生成刺激剂（ESA）以及铁剂等传统治疗方案，在有效性、安全性和便利性诸多方面存在着不同程度的局限，也是由于医患双方的认识不足，目前我国有CIA的患者接受治疗率仅为11.4%，因此临床上迫切需要提高重视程度，研发上市一种安全、有效且便捷的治疗药物，以期提高CIA的治疗率及效果。
图1. 各瘤种CIA发生率及严重程度
罗沙司他为CIA治疗增添新选择
2019年诺贝尔生理学或医学奖授予了在氧感知通路相关研究中作出开创性贡献的三位科学家，由此引发了学术界对HIF相关机制与治疗贫血的高度关注。罗沙司他是一款治疗贫血的口服小分子创新药物，也是全球首款HIF-PHI。该药物可在氧分压正常情况下，通过抑制脯氨酰羟化酶（PHD）稳定HIF通路，从而促进促红细胞生成素（EPO）的表达。与仅仅外源性补充ESA和铁剂治疗不同，HIF-PHI的促红细胞生成机制是一个综合的、多环节的协调反应，主要包括内源性促进EPO/EPO受体表达，上调十二指肠细胞色素B（DcytB）和二价金属转运体（DMT）增加肠道对铁的吸收，下调铁调素水平，增加机体可利用铁，从而改善铁代谢紊乱等。
2018年，罗沙司他作为1类创新药首先在中国获批上市，用于治疗慢性肾脏病引起的贫血，有效性和安全性均好，已于2019年正式纳入国家医保目录。由上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授牵头的“罗沙司他治疗非髓系恶性肿瘤CIA的多中心Ⅲ期临床试验”取得了预期的阳性结果，2024年10月，主论文在国际肿瘤学顶刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上正式发表。作为首个评估罗沙司他治疗CIA效果的随机对照临床试验，该研究设计科学，方案合理，质控严格，达到了主要疗效终点，即治疗第9~13周平均血红蛋白（Hb）水平较基线变化的最小二乘均值（LSM）（95%双侧置信区间 [CI]），在罗沙司他组为17.1（13.58，20.71）g/L，rHuEPO-α组为15.4（11.34，19.50）g/L。治疗差异的单侧97.5% CI下限（-3.4 g/L）大于预定的非劣效性界值（-6.6 g/L），即确立了罗沙司他治疗非髓系恶性肿瘤患者CIA的疗效非劣于rHuEPO-α，且各亚组分析结果与主要研究结果一致（图2）。在安全性方面，罗沙司他的安全性特征可以接受，与既往的研究数据一致，支持有利的药物获益风险评估。
图2. 9~13周各亚组Hb（g/L）相对基线的平均变化（PPS）
值得强调的是，在该研究中罗沙司他治疗CIA自第5周起就使Hb水平均达到并且能够维持在100~120 g/L。与rHuEPO-α组相比，罗沙司他组的Hb水平升高≥10 g/L、≥15 g/L和≥20 g/L的患者比例，在数值上更高，Hb水平升高≥15 g/L（42天 vs 52天）和≥20 g/L（57天 vs 77天）的时间也更短。同时，罗沙司他组接受红细胞输注的患者比例更低，与rHuEPO-α相比可以进一步减轻红细胞输注负担。此外，作为口服药物的罗沙司他，给药便捷在一定程度上保障了患者对治疗的依从性。与rHuEPO-α组相比，罗沙司他组患者治疗的依从性更好（依从性达85%~100%的患者比例：罗沙司他组65.4% vs rHuEPO-α组39.2%）。
正是基于罗沙司他治疗CIA的Ⅲ期临床研究结果以及临床实践经验，中国临床肿瘤学会（CSCO）《肿瘤相关性贫血临床实践指南（2024）》已将罗沙司他作为CIA治疗的Ⅱ级推荐：罗沙司他可用于轻度贫血患者，中度但不伴随有严重症状的、休息和加强营养即可改善症状的患者，进行姑息性化疗同时需要改善其轻中度贫血的患者，以及有输血过敏史的患者。
1993年，重组人红细胞生成素α首次获批用于治疗CIA。然而自ESA类药物获批后的近30年以来，CIA的治疗领域始终未出现过任何重大创新。目前，输血、应用ESA及补充铁剂仍然是治疗CIA的主要手段，而这些传统治疗手段并不能很好地满足临床需求。ESA的疗效容易受到患者机体微炎症环境以及血清EPO水平影响，约1/3患者疗效不佳；且安全性上，有引起单纯红细胞再生障碍性贫血的可能；同时，采用皮下或静脉用药、药品需要采用冷链运输（2℃~8℃存储）、需在院注射用药等，使ESA的可及性和便捷性受到许多限制。输血治疗方案启动条件比较严苛，患者面临输血相关感染和免疫原性等风险，且我国血源供应紧张，使其在临床治疗的可及性受到极大的挑战。
作为“引进、消化吸收、再创新”的典型案例，在中国进行的罗沙司他治疗CIA的Ⅲ期研究是全球首个HIF-PHI药物用于CIA治疗的随机对照研究（RCT），紧密结合临床需求、中国国情及患者特点。研究结果充分表明，新一代口服HIF-PHI类药物罗沙司他治疗CIA非劣效于rHuEPO-α，安全性可接受，并且依从性更高。罗沙司他作为口服小分子药物，与ESA类药物及输血治疗相比，药品数量供给量充足、运输便利、便于医药资源配置，有更好的药品可及性；罗沙司他的口服给药方式，避免了ESA和输血需在专业医疗机构进行治疗的不便，同时，也会显著降低患者和医疗机构的经济负担，所以，罗沙司他的研究体现了“以患者为中心，以临床价值为导向”，证明了罗沙司他不仅有效安全，且具有更好的用药便捷性、患者依从性和药物可及性，有望成为CIA的优选药物。
目前，申办方珐博进医药已经就罗沙司他用于治疗CIA新适应证向国家药品监督管理局（NMPA）提出申请且被受理。如能获批，作为全球首个口服的HIF-PHI药物，罗沙司他将引领CIA治疗从注射给药时代进入口服给药时代，为CIA患者带来了新的治疗选择与希望，必将改写CIA治疗策略、格局与结局。
参考文献：
1.S. Lu, J. Wu, J. Jiang, et al. Efficacy and safety of roxadustat for anemia in patients receiving chemotherapy for non-myeloid malignancies: a randomized, open-label, active-controlled phase 3 study[J]. J Clin Oncol. 2024 Oct. 1
2.中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤相关性贫血临床实践指南（2024）.
专家简介
秦叔逵 教授
中国药科大学第一附属医院（南京天印山医院）
院长、主任医师
国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编
中国药科大学、南京医科大学和南京中医药大学教授，博士生导师
从事肿瘤临床诊断治疗和研究工作，系中央保健委员会诊专家
兼任亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）前任主席和现任常务理事
国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任指导委员会主任委员
北京CSCO基金会前任理事长和现任监事长
国家药品监督管理局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家
国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主任委员
江苏省抗癌协会候任理事长等学术职务
