减毒增效，剑“脂”新篇丨陈嘉教授：伊立替康脂质体突破胰腺癌治疗桎梏，重塑生存希望

陈嘉教授：喜树是中国特有的一种植物，在抗癌药物研发的历程中占据了举足轻重的地位。在中国古籍及中医理论的悠久记载中，喜树早已被用于治疗胃癌等多种疾病，它的根部与茎部具有清热解毒、消肿散结的功效，而果实则具备活血化瘀的效用，其丰富的药用价值早已获得人们的广泛认知。随着现代科学的发展，喜树碱在肿瘤治疗中的潜能进一步被发掘，伊立替康（CPT-11）等新一代喜树碱类药物由此诞生，并陆续获批上市用于肿瘤治疗，为肿瘤治疗领域带来了前所未有的重大变革。

然而，作为一种喜树碱半合成衍生物，伊立替康在体内代谢过程中会产生一种具有消化道毒性的活性代谢产物SN-38，该物质可能会导致患者出现腹泻、白细胞减少、血小板减少以及骨髓抑制等不良反应。为了预测这些毒副反应，临床上常使用UGT1A1酶的代谢情况来进行调控评估。针对这一挑战，研究者们持续深耕，发现将药物转化为抗体偶联药物后，能够在一定程度上规避这些不良反应。

更令人振奋的是，创新药物伊立替康脂质体同样展现出了这种重要的被动靶向作用。其采用的PEG脂质体包裹技术，有效阻止了药物在体内过早转化为活性代谢物，从而显著延长了药物在体循环中的半衰期。在克服非脂质体药物的药理和临床局限性，提升药物抗肿瘤疗效的同时，也显著降低了药物毒性，为转移性胰腺癌的治疗探索出了一条全新的路径。这种经过革新的脂质体伊立替康，在应对临床上极为棘手的胰腺癌方面取得了显著的成效。因此，美国食品药品监督管理局（FDA）已正式批准伊立替康脂质体联合方案用于成人转移性胰腺导管腺癌的一线治疗。

此外，伊立替康脂质体在临床上的潜在治疗价值有待进一步发掘。代谢产物SN-38是一种小分子药物，能够穿透血脑屏障。这一特性预示着未来伊立替康脂质体可能在治疗原发性及转移性脑肿瘤等疾病领域展现出更为广阔的应用前景。这些疾病领域目前仍属于治疗上的空白地带，我们相信，伊立替康脂质体的出现将有望为这些患者带来新的治疗希望。

陈嘉教授：脂质体技术虽非新兴，却为药物的有效递送提供了重要途径。磷脂是脂质体的核心组分，其在体内易于被网状内皮系统识别并清除，且未修饰的磷脂包裹药物进入体内后，稳定性欠佳，易于在血液循环中发生崩解。而PEG脂质体包裹技术所构建的脂质颗粒，由双层磷脂构成，其内部装载药物，外层则进一步采用PEG进行包裹，使得脂质体的稳定性大幅提升，保证了伊立替康不受肝脏过早代谢的影响，显著延长了药物在体循环中的半衰期。PEG脂质体包裹技术还能降低药物的免疫原性，有效防止其被免疫细胞（诸如巨噬细胞）清除，实现被动靶向的功能。这种给药策略促使肿瘤局部的药物浓度显著提升，增强了对肿瘤细胞的杀伤力，同时减轻了对全身其他重要器官（例如骨髓、肝脏、肾脏）的潜在损害。

此外，由于肿瘤血管新生且结构紊乱，毛细血管内皮上皮细胞渗透性强，加之淋巴系统不完善，导致药物进入肿瘤组织后不易排出，容易形成高渗透长滞留效应（即EPR效应）。动物实验数据表明，脂质体紫杉醇在肿瘤部位的药物浓度几乎达到正常组织的三倍，有力验证了EPR效应的存在。伊立替康脂质体通过将活性成分伊立替康嵌入其双层磷脂结构中，并精确调控脂质体粒径至约110nm，借助EPR效应实现了对肿瘤区域的选择性靶向。这一技术的关键挑战在于双层磷脂包裹与PEG修饰的精细工艺，其质量直接关乎最终药物产品的疗效。

综上所述，脂质体技术凭借其精确递送、提升药物稳定性及实现被动靶向肿瘤组织的能力，深刻改变了肿瘤治疗的格局，为患者带来了新的治疗希望。

陈嘉教授：胰腺癌常被冠以“癌中之王”的称号，因其治疗手段的局限性和预后之险恶而备受关注。据统计数据显示，胰腺癌的发病率与死亡率几乎持平，这意味着多数患者在确诊后的生存状况极不乐观。对于初诊的转移性胰腺癌患者，过去，FOLFIRINOX四联方案（氟尿嘧啶+亚叶酸+伊立替康+奥沙利铂）和白蛋白紫杉醇+吉西他滨的Gem+NabP方案被认定为一线标准治疗化疗方案。然而，由于这些方案间缺乏直接对比，最佳治疗路径的选择依旧充满不确定性。多数患者仍存在预后差、耐受性差、治疗方案选择较少的问题，因此亟需探索新的联合治疗策略。

NAPOLl 3研究在此背景下应运而生，该研究创新性地采用伊立替康脂质体替代传统伊立替康，形成了改良版NALIRIFOX方案（伊立替康脂质体+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）。研究结果显示，NALIRIFOX方案在mOS上显著优于Gem+NabP方案（11.1个月vs 9.2个月），死亡风险降低了17%。同时，NALIRIFOX组的mPFS为7.4个月，也优于Gem+NabP组的5.6个月。在安全性方面，尽管NALIRIFOX组和Gem+NabP组分别有87%和86%的患者发生了≥3级的治疗相关不良事件（TEAEs），且各有2%的患者发生治疗相关死亡，但NALIRIFOX组展现出了更好的耐受性。这些初步结果有力地表明，与Gem+NabP方案相比，NALIRIFOX方案作为一线治疗可显著改善转移性胰腺癌患者的OS和PFS。但我们的研究并未止步于此。在今年ASCO年会上，NAPOLI 3研究继续报告了最新随访29个月的OS分析数据，在12个月和18个月时，NALIRIFOX组的OS率分别为45.6%和26.6%，均高于Gem+NabP组的39.6%和20.0%。这一发现不仅巩固了NALIRIFOX方案作为转移性胰腺癌患者一线治疗优选方案的地位，也为临床实践提供了有力依据。

总体而言，NAPOLI 3研究是首个与AG方案（白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨）进行头对头比较的大型研究，其广泛的样本量增强了研究结果的普遍性和可靠性，为临床实践提供了宝贵的参考。这项研究打破了国内自1999年吉西他滨治疗胰腺癌适应证获批以来长达23年的治疗僵局，为胰腺癌患者带来了创新的解决方案，同时也为未来的临床实践和研究开辟了新的方向。

陈嘉教授：针对脑胶质瘤的治疗，伊立替康目前已确立为继替莫唑胺之后的另一重要标准二线化疗药物。其独特之处在于，伊立替康在体内代谢产生的活性代谢产物SN-38（小分子物质）能够有效穿透血脑屏障。此外，在临床实践中，我们还遇到了伊立替康脂质体治疗小细胞肺癌脑转移的应用案例，患者在接受伊立替康脂质体联合VM-26（依托泊苷的一种形式）治疗后，疾病达到了完全缓解的状态，脑转移病灶完全消失。以下将继续分享2个伊立替康脂质体在临床治疗中的典型病例。

第一个案例为一名32岁男性患者，初诊为胰腺壶腹部中分化腺癌，伴胰腺周围淋巴结转移，病理分期为AJCC pT3aN1M0 IIB期。经胰十二直肠切除术及胆囊切除术后，患者接受吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇化疗，患者出现病情进展。随后，治疗方案多次调整，但依旧发生疾病进展。入住我科后采用伊立替康脂质体+信迪利单抗+奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶+卡博替尼的化疗方案。化疗过程顺利。化疗2周期后，淋巴结显著缩小；化疗4周期后，原病灶消失，无肿瘤活性。为配合伽马刀治疗，化疗方案临时调整，后继续原化疗方案2周期。目前，患者已完成6周期化疗，暂未进行全面复查。

另一个案例为72岁女性患者，既往高血压史，因间断腹痛，查结肠镜检查提示回盲部占位，行腹腔镜下右半结肠根治手术，术后病理分期ⅡB期。术后未行辅助治疗及定期复查，出现肝脏多发转移灶。后给予患者伊立替康脂质体+依沃西+奥沙利铂+雷替曲塞的化疗方案，但因奥沙利铂副作用调整方案，去除奥沙利铂并减量伊立替康脂质体及雷替曲塞。期间，依沃西单抗导致血压升高，再次调整剂量。化疗4周期后，肿瘤活性显著降低，可继续进行后续化疗。目前，患者已完成6周期化疗，肿瘤标志物曲线呈下降趋势，且基本已恢复正常水平。

以上案例说明，胰腺肿瘤的治疗中，采用伊立替康脂质体代替传统化疗药物进行治疗时，可显著提升治疗效果。相较于普通伊立替康，脂质体形式的药物在安全性、耐受性以及疗效方面均展现了更为优异的成果。