HER2（human epidermal growth factor receptor 2，表皮生长因子受体2）阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的20%～25%，该类型乳腺癌侵袭性较高，预后差[1]。近年来，抗HER2靶向药物的发展改变了HER阳性乳腺癌患者的治疗模式和整体预后，显著提高了早期患者的治愈率，延长了晚期患者的生存期。生物类似药的研发与推广正逐步成为优化医疗资源分配、提升药物可及性的重要策略。在此背景下，本报特邀复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授，就HER2阳性乳腺癌的最新治疗进展、生物类似药的应用前景以及未来研究方向进行深度剖析，为广大读者提供极具价值的参考信息。
邵志敏 教授
复旦大学附属肿瘤医院
博士生导师
首批教育部“长江学者奖励计划”特聘教授
国家杰出青年科学基金获得者
复旦大学特聘教授
现任复旦大学肿瘤研究所所长、乳腺癌研究所所长，复旦大学附属肿瘤医院大外科主任兼乳腺外科主任
担任中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国医师协会临床精准医疗专业委员会乳腺癌专业委员会主任委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会副理事
上海市医学会肿瘤专科分会名誉主任委员
第八届亚洲乳腺癌协会主席
《中国癌症杂志》主编
St.Gallen国际乳腺癌大会专家团成员
先后主持国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金、“十五”攻关课题、卫健委临床重点项目、“211”工程Ⅱ期、“985”项目、“973”课题及其他省部级重大科研项目30余项
多次荣获国家科技进步二等奖，教育部科技进步一、二等奖，卫健委科技进步一等奖，上海市科技进步一、二、三等奖
已发表有关乳腺癌研究的论著近500篇，其中SCI收录400余篇，被国际医学文献引用逾6000次
主编专著10部
Q1：近年来，HER2阳性乳腺癌领域的研究取得了显著突破，为患者带来了新的治疗机遇。您能否分享下对当前研究动态的看法？同时，您认为在追求更有效治疗方案的道路上，我们面临的主要挑战是什么？
邵志敏教授：在抗HER2治疗中，单克隆抗体占据了重要地位。曲妥珠单抗是一种重组人源化抗HER2单克隆抗体，在早期HER2阳性乳腺癌术后辅助治疗中加入曲妥珠单抗可显著降低复发和死亡风险，为早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗的标准靶向治疗方案[2]。随后，帕妥珠单抗的问世进一步增强了抗HER2治疗的疗效。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合使用，即所谓的“妥妥”双靶治疗策略，已成为HER2阳性乳腺癌新辅助一线治疗和早期、晚期辅助一线治疗的核心[3]。
除了单克隆抗体，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）也是抗HER2治疗的重要组成部分。TKI通过阻断酪氨酸磷酸化和HER2下游信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network Guidelines，NCCN）指南推荐晚期HER2阳性乳腺癌患者三线使用TKI联合曲妥珠单抗和卡培他滨或抗体偶联药物（ADC）治疗[3]。
ADC是近年来抗HER2治疗领域的另一大突破。T-DM1将曲妥珠单抗与细胞毒性分子DM1偶联，实现了对HER2阳性乳腺癌细胞的精准打击。尽管T-DM1在一线治疗中与帕妥珠单抗联合未能显著延长生存期，但在二线治疗，或者是曲妥珠单抗与拉帕替尼耐药后的三线及以后的治疗，T-DM1可以改善患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[4]。
除了靶向治疗之外，双克隆抗体[5]、疫苗[6]、CDK4/6抑制剂等新型治疗策略在持续开发，新疗法的不断涌现与临床试验的深入推进有望为患者带来更丰富的治疗选择，延长患者的生存时间。
尽管HER2阳性乳腺癌的治疗取得了显著进展，但仍面临诸多挑战，耐药性问题尤为突出。随着治疗的深入，乳腺癌细胞可能通过HER2的结构修饰，代偿途径的激活等多种机制产生耐药性，导致治疗效果下降[7]。如何利用小分子TKI、单克隆抗体、新型ADC药物等更有效的抑制HER2信号传导通路是目前研究的热点。此外，乳腺癌的异质性也为个体化治疗带来了挑战。尽管个体化治疗理念已得到广泛认可，但在实际操作中，基因检测的准确性、治疗方案的个性化定制以及治疗过程中的监测和调整等仍需进一步研究和优化。最后，乳腺癌的治疗必须考虑患者的经济问题，如何降低治疗费用、提高医疗资源的可及性也是当前面对的主要挑战。
Q2：在乳腺癌领域，生物类似药的开发和应用已经成为一个重要的趋势。请您为我们介绍一下目前在HER2阳性乳腺癌领域，生物类似药的研究进展及临床应用现状如何。
邵志敏教授：生物类似药须拥有与原研药物一致的一级氨基酸序列、作用机制和相似的高级结构与生物活性[8]，才能保证其质量、安全性和有效性方面与原研药保持一致。近年来，随着生物技术的迅猛发展和临床需求的日益增长，生物类似药的研发步伐明显加快。在乳腺癌治疗领域，国内外多家药企纷纷投入大量资源，致力于HER2靶向生物类似药的研发工作。
在我国，生物类似药的研发与应用也取得了显著成果。多家药企已成功研发出曲妥珠单抗生物类似药，并通过国家药品监督管理局（NMPA）的严格审批，成功上市。曲妥珠单抗生物类似药得到NCCN-BC指南[9]、欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（ESMO-BC）指南[10]、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CACA-CBCS）指南[11]及中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会（CSCO-BC）指南[2]的用药推荐，指南指出生物类似药与原研产品疗效、安全性相似，临床上可以替代使用。这一推荐不仅增强了医生和患者对生物类似药的信心，也进一步推动了生物类似药在乳腺癌治疗中的广泛应用。
除了曲妥珠单抗生物类似药外，我国还在HER2靶向生物类似药领域取得了其他重要进展。近日，NMPA正式批准了齐鲁制药研发的HER2靶向药帕妥珠单抗注射液（商品名：安赛珠®）上市，联合化疗和曲妥珠单抗，用于HER2阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（直径＞2cm或淋巴结阳性）的新辅助治疗；具有高复发风险HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗；既往未接受过针对转移性乳腺癌的抗HER2治疗或者化疗的HER2阳性、转移性或不可切除的局部复发性乳腺癌患者。这款药物的上市丰富了我国乳腺癌治疗手段的多样性，为患者提供了更多治疗选择。帕妥珠单抗作为HER2靶向药物的重要组成部分，其生物类似药的研发成功对于提升乳腺癌治疗效果具有重要意义。
总的来说，这些生物类似药不仅在临床试验中展现出了与原研药相似的疗效和安全性，在临床应用中也为患者带来了实质性的治疗益处。随着生物类似药在乳腺癌治疗领域的逐步深入应用，患者的治疗选择增多，治疗成本有望降低，治疗可及性有所提升。它们的上市，不仅是我国在生物类似药研发领域的一大突破，也为HER2阳性乳腺癌患者带来了更多希望。
Q3：近日，齐鲁制药研发的HER2靶向药帕妥珠单抗生物类似药获批上市，您如何看待其应用前景？它将如何改变HER2阳性乳腺癌患者的治疗格局？此外，您认为它的上市将对HER2阳性乳腺癌的研发领域产生哪些影响？
邵志敏教授：帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的联合应用，即双靶治疗，已成为HER2阳性乳腺癌患者的一线治疗，贯穿新辅助、辅助和晚期治疗不同阶段。帕妥珠单抗生物类似药的上市，使更多患者能够享受到双靶治疗带来的显著疗效。
帕妥珠单抗生物类似物上市主要基于III期临床试验的研究结果，很高兴能参与到这项临床研究中，担任Leading PI。本研究试验结果表明帕妥珠单抗生物类似物（QL1209）与原研药在目标适应症中展现出一致性[12]。QL1209组和帕妥珠单抗组达到IRC（independent review committee，独立委员审查会）评估的总病理完全缓解的比例相当（42.75% vs 45.17%），相对风险（Relative Risk, RR）为0.95（90% CI，0.80-1.11），可信区间CI完全在预定义等效范围内。此外，QL1209与原研药物的安全性与免疫原性也表现出相似性。
未来，随着帕妥珠单抗生物类似药在市场上的广泛应用，医生在制定治疗方案时将拥有更大的灵活性和个性化空间。他们可以根据患者的具体病情、经济状况及耐受性等因素，精准选择药物、调整剂量，这种以患者为中心的个性化治疗理念，正逐渐成为HER2阳性乳腺癌治疗的新趋势，为更多患者带来生命的希望和光明的前景。
帕妥珠单抗生物类似药的成功上市，对医疗行业产生了深远影响。首先，这一成就激发了研发人员的科研精神，加速了HER2阳性乳腺癌治疗领域的整体进步。其次，鉴于中国庞大的乳腺癌患者群体，该药物的上市为乳腺癌的诊治工作提供了宝贵的临床数据支持。最后，国产帕妥珠单抗生物类似药的成功上市，彰显出在乳腺癌治疗领域的中国力量，有助于推动国内制药行业的国际化进程。
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※本文经由邵志敏教授审校
