值得注意的是，我们从生来就有几乎完全发育的先天免疫系统(Innate Immune system)。这与我们的适应性免疫系统形成鲜明对比，后者发育较晚，随着我们年龄的增长和随着时间的推移战胜新的感染而与一起成长。
先天免疫系统利用皮肤、粘膜、毛发和其他上皮表面（包括肠道）等物理屏障作为第一道防线。简单的咳嗽或打喷嚏也是排出潜在有害细菌的有效反应，这些反应都是由鼻毛发痒或气管内壁纤毛受到刺激引起的。然而，一旦上皮屏障被突破，先天免疫系统的其他组成部分就会发现并攻击病原体。
先天免疫途径: 病原体进入血液后，最初可通过一种称为补体系统的机制在没有任何免疫细胞的情况下被检测到。该系统与先天和适应性免疫反应协同工作，将免疫细胞招募到感染部位。本质上，补体系统由几种惰性蛋白质组成，这些蛋白质由肝脏产生并流经血液。当它们遇到病原体时，它们可以结合到细菌或寄生虫的表面，将其标记为外来威胁。然后，一系列相关的补体蛋白和酶被激活，它们不仅会继续标记病原体，还可以形成孔隙（膜攻击复合物）以溶解细菌，或者用蛋白质包裹细菌，使细菌更诱人，从而被免疫吞噬细胞吞噬。用补体蛋白包裹病原体的这一过程称为调理作用。
1. 单核吞噬细胞(Mononuclear Phagocytes)产生关键的炎症细胞因子和趋化因子
单核吞噬细胞（单核细胞和巨噬细胞）对于炎症的发展至关重要，与中性粒细胞一起参与清除惰性颗粒和微生物物质的吞噬细胞。
单核细胞是来自骨髓的细胞，不断释放到血液中。
当这些细胞被趋化分子招募并离开血液循环时，它们就会被激活并分化为巨噬细胞。
组织巨噬细胞还有其他名称，例如肝脏中的库普弗细胞(Kupffer cells)、结缔组织中的组织细胞(histiocytes)、肾脏中的系膜细胞(mesangial cells)、骨骼和软骨中的破骨细胞和破软骨细胞(osteoclasts, chondroclasts)、肺中的肺泡巨噬细胞(alveolar macrophages)和脑中的小胶质细胞 (microglial cells)。
中性粒细胞(neutrophils)是终末期非复制细胞，不断从骨髓中替换，而单核吞噬细胞则可以在原位增殖，并且寿命很长（即数月至数年）。
巨噬细胞实际上在身体防御中具有许多重要功能，例如
（1）通过PAMP识别，捕获吞噬作用并在细胞内杀灭微生物、感染细胞、肿瘤细胞；
（2）清除损伤的细胞、凋亡小体和其他可能对组织有害的碎片；
（3）加工和呈递抗原以供 T 细胞识别，表达共刺激分子，主要在次级适应性免疫反应期间；
（4）释放细胞因子和趋化因子发挥重要作用的。
（5）通过替代激活途径调节免疫
巨噬细胞产生的主要细胞因子是 TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8 和 IL-33。
巨噬细胞产生的细胞因子的一些重要的全身影响是: IL-1引起的发烧，TNF-alpha引起的消瘦（即恶病质），IL-6诱导肝脏产生急性期蛋白（acute phase protein），以及IL-3增加骨髓中性粒细胞的成熟和释放。
尽管吞噬作用和细胞因子/趋化因子产生是巨噬细胞在先天免疫反应中的两个关键效应功能，但这些细胞在适应性反应中也发挥着作用，作为抗原呈递细胞，并作为细胞和体液的适应性反应效应成分的靶标，被T 细胞来源的细胞因子和抗体激活。
巨噬细胞杀死病原微生物的能力也可能被能够在细胞内存活的微生物所克服，从而形成细胞内感染，例如沙门氏菌、结核分枝杆菌、新型隐球菌或弓形虫。
树突状细胞（DC）是一群分布稀疏、具有迁移性的细胞，专门对传染性病原体的入侵部位进行采样。
树突状细胞不仅是先天免疫系统的重要组成部分，也是构成 T 细胞激活最有效的抗原呈递细胞，从而连接先天性和适应性免疫反应。
树突状细胞有不同的亚群，在体循环中最常见的有：
2. 树突状细胞(Dendritic Cells)产生炎性细胞因子并通过向 T 细胞呈递抗原来启动适应性免疫
（1）浆细胞样DC（pDC），来源于淋巴样前体细胞
（2）髓系树突状细胞（mDC），来源于髓系前体细胞
pDC 的一个显著特点是，它们能够在病毒感染过程中通过内体 TLR7 和 TLR9 通路激活产生大量 I 型干扰素，即 IFNα,IFNβ
mDC 对细菌感染反应最好，通过细胞表面 TLR4 识别 LPS 并产生 IL-12 和TNF-α。
两种类型的树突状细胞 (DC) 均在血液中循环，然后迁移到皮肤和粘膜组织的上皮部位，并在那里保持未成熟树突状细胞 (DC) 的状态。
这些细胞利用胞饮作用和吞噬作用的机制吸收多种外来蛋白质和传染性病原体。
这会导致树突状细胞 (DC) 的激活，在此期间，趋化因子受体 CCR7 的表达促进细胞成熟，从而使细胞从外周迁移到次级淋巴器官。
在迁移过程中，捕获的分子被加工成小肽，连接到MHC -II 分子的凹槽上，并在树突状细胞的细胞表面表达。当树突状细胞到达次级淋巴器官时，它们能够将抗原呈递给幼稚 T 细胞和记忆 T 细胞群。
活化的树突状细胞 (DC) 还产生具有 Th1 细胞极化能力的 IL-12 家族细胞因子 (IL-12、IL-23 和 IL-27) 以及具有调节性 T 细胞极化作用的 IL-6、IL-10 和 TGF-β。
肥大细胞（MC）起源于骨髓以 CD34+ 祖细胞的形式循环，只有在进入组织后才会在细胞因子的影响下分化为成熟的肥大细胞。
它们作为常驻细胞分布于全身，特别是与血管和神经相关，并且靠近与外部环境接触的粘膜表面。
肥大细胞由骨髓来源的祖细胞发育而来，然后在外周组织中继续成熟和分化，根据其酶含量发展为两种已明确描述的肥大细胞亚群：MC(T) 和 MC(TC)。
第一类亚群由含有类胰蛋白酶（T，tryptase）的肥大细胞组成，即MC(T)；第二类亚群是同时含有类胰蛋白酶（T）和糜蛋白酶（C，chymase）的肥大细胞，即MC(TC)。
TC型在正常皮肤和肠粘膜下层占主导地位，含有类胰蛋白酶、糜蛋白酶、组织蛋白酶G样蛋白酶和羧肽酶，而T型MC（T）存在于肠粘膜和肺泡壁中。
肥大细胞在先天免疫反应中尤为重要，因为它们能够检测传染性病原体并通过分泌介质启动急性炎症反应。
这些细胞通过 TLR1、-2、-4 和 -6 识别微生物 PAMP，并通过各自的受体识别补体衍生分子 iC3b 和过敏毒素 (C4a、C3a 和 C5a)。
激活后，肥大细胞立即挤出颗粒储存的预形成介质（组胺、类胰蛋白酶、糜蛋白酶和羧肽酶），并在数分钟内产生脂质衍生的前列腺素 D2 (PGD2) 和白三烯 (LTC4、LTD4 和 LTE4)
随后数小时内，它们会合成趋化因子（CCL3、CCL4 和 CCL5）和细胞因子（TNF-α、IL-4、IL-5 和 IL-6）。
这些介质的快速释放会促进血管通透性，诱导血管收缩，并在很短的时间内募集嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和其他细胞。
3. 肥大细胞(Mast Cell)调节多种生理系统
嗜碱性粒细胞是来自骨髓前体细胞并释放到血液循环中的粒细胞。
它们的特征和功能与肥大细胞的相似。
嗜酸性粒细胞是另一种血液粒细胞，可以被招募到先天免疫反应的部位，在那里它们的数量比在血液中高 100 倍。
嗜酸性粒细胞胞质颗粒含有多种阳离子蛋白，对正常细胞和传染性病原体发挥多种生物学作用，这些阳离子蛋白包括：主要碱性蛋白 (MBP)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白 (ECP)、嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素 (EDN) 和嗜酸性粒细胞过氧化物酶 (EPO)。
在先天免疫反应过程中，通过调理颗粒的吞噬作用诱导，嗜酸性粒细胞颗粒内容物被释放，主要作用于细胞外蠕虫寄生虫，并导致炎症性疾病中的组织损伤。
其他嗜酸性粒细胞产物也参与急性和慢性炎症反应，特别是在过敏性疾病中。
这些包括 LT、PAF 和细胞因子，例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 ( GM-CSF )、IL-3、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α 和 TGF-β。
自然杀伤（NK）细胞是来自骨髓前体的大颗粒淋巴细胞，主要存在于外周循环（占淋巴细胞总数的 5% 到 20%）、脾脏、肝脏和骨髓中。
尽管 NK 细胞属于淋系细胞，但它们既不表达 T 细胞（TCR/CD3 复合物），也不表达 B 细胞（CD19）表面标志，被认为是第三重要的淋系细胞亚群。
NK 细胞具有与活化的细胞毒性淋巴细胞相似的形态，即体积大、内质网 (ER) 丰富、并且存在含有穿孔素和颗粒酶颗粒。
由于它们表达 CD16（Fc-yRIII）和 CD56，NK 细胞通常被识别为 CD3-/ CD56+ /CD16+ 细胞。
NK 细胞在先天免疫反应中的作用非常显著，因为它们具有不依赖于 T 细胞或 B 细胞，通过细胞凋亡非特异性消除靶细胞（例如病毒感染细胞或恶性细胞）的能力。
NK 细胞还通过分泌 IFN-gamma、TNF-alpha、GM-CSF 和趋化因子 (CCL4、CCL5、CCL22) 来刺激炎症反应。
NK 细胞利用一系列不同的细胞表面受体，通过两种方式识别靶细胞，并通过细胞凋亡杀死靶细胞。
4. 嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞(Basophils/Eosinophils)也参与先天免疫
5. 自然杀伤细胞(Natural Killer Cells)识别并杀死病毒感染的细胞
（1）它们利用 NK 细胞产生的激活信号和抑制信号之间的复杂平衡来激活或抑制其杀伤活性。
一些 NK 细胞具有统称为杀伤抑制受体 (KIR) 的受体，这些受体属于至少两组不相关的分子结构（C 型凝集素和免疫球蛋白超家族），它们识别正常自身细胞上的 MHC-I 分子，并且在正常状态下，由于其胞质内尾部存在免疫受体酪氨酸抑制基序 (ITIM)，因此可抑制活化和杀伤。
另一组不同的凝集素型受体，通常称为杀伤激活受体 (KAR)，可检测改变的靶细胞（例如恶性细胞或病毒感染的细胞）上的其他分子，这些分子可以通过免疫受体酪氨酸激活基序 (ITAM) 为 NK 细胞提供激活信号。
如果靶细胞的 MHC-I 表达减少，来自 KIR 的抑制信号将会减少，使信号平衡转向激活 NK 细胞，并启动通过细胞凋亡导致靶细胞死亡的过程。
一旦信号平衡倾向于激活而不是抑制，就会启动杀伤机制，NK 细胞利用其细胞内颗粒穿孔素和颗粒酶通过诱导细胞凋亡来杀死靶细胞，如下图所示。
释放后，穿孔素在靠近要杀死的细胞时，首先在靶细胞的细胞膜上形成孔隙，然后颗粒酶和相关分子通过这些孔隙进入，从而诱导细胞凋亡。
2）NK细胞杀死靶细胞的第二种方法是通过混合机制，其中IgG分子连接先天性和适应性免疫系统，称为抗体依赖性细胞毒性（ADCC，如下图所示）
在这种情况下，NK 细胞通过 IgG 抗体的 Fab 区域识别已附着的靶细胞。
同时，IgG抗体的Fc部分通过其Fc受体（称为CD16（Fc-gRIII））与NK细胞结合，从而将NK细胞与靶细胞连接起来。
通过这种连接，NK 细胞可以通过诱导凋亡途径来破坏靶细胞。
图 1. 图 A：NK 细胞及其在先天和适应性免疫中的作用示意图，显示了其杀死靶细胞的两种方式。图 B：显示当 KAR > KIR 时直接杀死细胞，在此期间穿孔素和颗粒酶的释放导致细胞凋亡（先天免疫）。图 C：显示 ADCC 利用免疫球蛋白分子连接 NK 细胞和靶细胞（适应性免疫）杀死细胞。KAR = 杀伤激活受体；KIR = 杀伤抑制受体。
另一类自然杀伤细胞已被确定为 NKT 细胞，其最初由 T 细胞标记物（CD3/TCR 复合物）与 NK 细胞特征性表面受体（CD56、CD58 和 CD161）共同表达定义，表明该亚群具有双重性质。
NKT 细胞可以表达或不表达CD4或CD8分子，与 NK 细胞类似，被认为是先天免疫反应的一部分，因为它们在感染期间迅速采取行动，杀死微生物或细胞并产生细胞因子，而不需要像 T 细胞和 B 细胞那样经过较慢的分化或增殖过程。
NKT 细胞的原始定义包括更广泛的细胞群，现在仅限于更具体的子集，即所谓的恒定 NKT（iNKT）细胞。
它们的特征是在其表面表达 TCR 不变或恒定区（人类中的 Vα24/J18/Vβ11），能够识别 CD1d 分子上存在的糖脂。
CD1 家族（CD1a 至 CD1d）由位于 MHC 之外的基因编码的抗原呈递分子组成，其结构与 MHC-I 分子相似。
与经典 MHC 分子相比，CD1 抗原结合槽具有高度疏水性，适合呈递主要由糖脂组成的脂质抗原。
同源 α-半乳糖神经酰胺 (α-Gal Cer) 是 iNKT 细胞识别的模型糖脂。
iNKT 细胞存在于内脏器官中，包括胸腺、骨髓、肝脏和脾脏。
还有其他细胞群表达的 T 和 NK 膜标记与 iTCR 细胞不同，但显示可变的 TCR，它们能够识别微生物中更广泛的结构，这些细胞群统称为 NKT 样细胞。
这些细胞在人类肠道固有层中数量很少，需要共生菌群来扩增和/或存活。
它们表达半不变 TCR（Vα7.2-Jp33 链），为双阴性 CD4 和 CD8，识别 B 细胞中存在的 MR1（MHC-I 相关）分子中呈现的亲水性抗原，并在抗原激活后产生 IFN-γ、IL-4、IL-5 和 IL-10。
MAIT 细胞还与肺部对结核病的免疫反应有关。
B-1 细胞是表型和功能上不同的 B 细胞亚群，在没有任何明显特定抗原刺激的情况下会自发分泌“天然” IgM 抗体。
根据CD5分子的表达，B-1细胞又细分为携带CD5分子的B-1a和不携带CD5分子的B-1b。
B-1a 细胞在新生儿生命期间占 B 谱系细胞的大多数，但此后逐渐减少。
天然抗体的范围比传统 B 细胞产生的抗体范围要严格得多，并且很大一部分对系统发育保守的结构（例如核酸、热休克蛋白、多碳和磷脂）具有多反应性。
B-1 细胞产生的抗体可能作为先天免疫和适应性免疫之间的桥梁，通过产生病毒、细菌和某些寄生虫的抗原清除所需的第一波抗体，实现两种免疫反应之间的最佳转换。
这些细胞发挥的其他功能是通过合成 IL-10 进行免疫调节以及清除衰老和凋亡细胞。
类风湿性关节炎、干燥综合征、重症肌无力、胰岛素依赖型糖尿病和桥本甲状腺炎患者的CD5+ B 细胞频率有所增加，因此认为它们也与自身免疫有关。
MZ B 细胞是成熟外周 B 细胞中罕见的非循环亚群，仅位于脾脏中，与更丰富的循环滤泡 B 细胞亚群不同。
MZ B 细胞群通过边缘窦与 B 细胞滤泡分离。
MZ B 细胞表达高水平的 CD1d 和 CD21 分子。
它们可以通过低水平的抗原快速而容易地激活，是幼稚 T 细胞的强效抗原呈递细胞，并产生短寿命的 IgM 抗体形成细胞，参与对血源性病原体的早期防御以及自身反应性 B 细胞反应。
6. 自然杀伤 T (NKT) 细胞
8. 粘膜相关不变 T 细胞 (MAIT,Mucosa-associated invariant T)
9. B-1细胞
10. 边缘区 B (MZ B,Marginal zone B) 细胞
参考：
1.https://blog.cellsignal.cn/immunology-how-does-the-innate-immune-system-work
2.immunopaedia.org.za/immunology
3.https://reactome.org/content/detail/R-HSA-168249
4.https://www.enzo.com/note/tools-to-study-adaptive-and-innate-immune-response/
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