核酸药物，也称为寡核苷酸治疗药物，通常由长度最多 30 个碱基对的核苷酸序列组成。它们的主要作用机制涉及针对 mRNA 的特定核苷酸序列，以沉默靶蛋白的基因表达，从而达到治疗效果。狭义上，核酸药物是指小干扰RNA（siRNA）疗法。然而，从更广泛的意义上讲，它们包括反义寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、 RNA适体等。目前，最常开发和研究的核酸药物是siRNA和ASO疗法。
图1 核酸药物的种类[1]
１. 已批准的核酸疗法
尽管自 1998 年反义寡核苷酸 (ASO) Vitravene 上市以来，核酸药物就已存在，但其临床和商业成功之路一直充满挑战。
早期 RNA 疗法 (1998)：
• 第一种基于RNA 的疗法Vitravene（ASO）于1998 年上市。
• 由于需求低迷和销售不佳，Vitravene 在获得批准几年后被撤回。
市场增长缓慢（1998-2016）：
• Vitravene 发布后的近二十年里，RNA 市场仍然很小，几乎没有新产品获得批准。
RNA 疗法的复兴（2016 年起）：
• 2016年，Spinraza被批准用于治疗脊髓性肌萎缩症。
• 2018年，第一个siRNA Onpattro上市。
COVID-19 大流行的影响（2020 年至今）
• COVID-19 疫苗的开发在推进 mRNA 技术方面发挥了关键作用。mRNA 疫苗的成功激发了人们对 RNA 技术的新兴趣，导致 2020 年至 2021 年间商业并购活动增加了 11 倍。
迄今为止，已有20个FDA和/或EMA批准的核酸药物，其中包括12个ASO药物、6个siRNA药物和2个适配体（包括3个已撤市的产品）。大部分获批都是针对罕见病的治疗，成功商业化也满足了解决临床需求和痛点的初衷。然而，这也暴露出目前核酸药物市场缺乏大量患者人群的适应症。
表１．批准的核酸药物
据统计，目前全球有超过100种核酸药物正在进行临床试验。这些药物针对一系列疾病，包括心脏代谢疾病、癌症、中枢神经系统疾病、呼吸系统疾病、眼科疾病等。
图 2. 核酸治疗的管道。[1]
２. 核酸治疗的潜在重磅炸弹
Spinraza
Spinraza由Ionis和渤健（Biogen）开发，是世界上第一个被批准用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的药物，它可以改变SMN2前体mRNA的剪接，从而增加全长SMN蛋白的产量。SMA 是一种罕见的、危及生命的遗传性疾病，其特征是由于运动神经元退化而导致肌肉无力和萎缩。
2022年和2023年，Spinraza的全球销售额分别达到17.94亿美元和17.41亿美元，自上市以来累计销售额超过100亿美元。
据美国国家生物技术信息中心称，Spinraza 在美国每次注射的售价为 118,000 美元，使第一年的治疗费用达到 708,000 美元，随后每年的治疗费用为 354,000 美元。尽管成本较高，但 Spinraza 的需求仍然强劲。
Leqvio
2021年12月22日，FDA批准诺华和Alnylam开发的siRNA药物Leqvio用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD） 。Leqvio是第一个治疗慢性疾病的核酸药物，靶向PCSK9 mRNA以诱导其降解，从而减少PCSK9蛋白的表达并降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。Leqvio基于Alnylam的ESC平台，利用GalNAc缀合技术靶向肝脏，通过皮下注射实现持续效果。
图 3. Leqvio 的结构
Leqvio 的持久效果可能会提高患者的依从性。他汀类药物需要每天给药，单克隆抗体需要每两周注射一次，而 Leqvio 只需要每六个月皮下注射一次，从而显着降低了治疗频率，并可能带来更好的患者治疗效果。
Izervay
2023年8月5日，Iveric Bio宣布FDA批准Avacincaptad pegol（Izervay）用于治疗地理萎缩（GA，geographic atrophy，也称为萎缩性年龄相关性黄斑变性） 。5月初，安斯泰来以 59 亿美元收购了 Iveric Bio，获得了 Izervay 的权利，Izervay是一种结合并抑制补体蛋白 C5 的聚乙二醇化 RNA 适配体。
图 4. Izervay 的结构
补体系统和 C5 蛋白的过度活跃被怀疑在与继发于 GA 相关的疤痕和视力丧失的发生和发展中发挥着关键作用。Izervay 作为补体 C5 抑制剂，可降低补体活性。临床试验显示 GA 进展显着减少，治疗第一年减少 35%，Izervay 是第一个在两项 III 期试验中证明这一结果的药物。
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References:
[1] https://www.iqvia.com/blogs/2023/11/rna-therapeutics-rewriting-the-script-of-medical-treatments
[2] Migliorati JM, Jin J, Zhong XB. siRNA drug Leqvio (inclisiran) to lower cholesterol. Trends Pharmacol Sci. 2022 May;43(5):455-456. doi: 10.1016/j.tips.2022.02.003. Epub 2022 Mar 17. PMID: 35307191; PMCID: PMC9802187.
