经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是冠状动脉粥样硬化性心脏病（以下简称冠心病）的主要治疗方法之一。PCI 术后普遍存在运动耐量（心血管和全因死亡风险的潜在预测因子）下降，以及抑郁、焦虑等问题，无法持续改善患者的远期预后[1-2]。
传统疗法，如 β 受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙拮抗剂，通过降低心率和血压来减少心肌能量需求，但其在运动耐量方面的临床疗效有限。曲美他嗪作为一种经典的心脏能量代谢调节剂，已有充分证据（如 2019 年欧洲心脏病学会慢性冠脉综合征诊断和管理指南推荐曲美他嗪作为二线治疗，以减少心绞痛发作频率并改善运动耐量，证据级别较 2013 年欧洲心脏病学会指南有所提升：Ⅱb，A → Ⅱa，B）证明其在改善运动耐量方面的疗效[3-4]。
在中成药领域，一种口服中成药制剂——养心氏片，也广泛应用于冠心病的治疗。以往的研究表明，养心氏片能有效提高冠心病患者的运动耐量，但也需要大样本多中心的高质量随机对照研究，进一步开展验证[5]。2019 年 1 月，中华医学会心血管病学分会主任委员、中国人民解放军北部战区总医院全军心血管病研究所所长韩雅玲院士，牵头开展一项符合国际规范的养心氏片大型循证研究——HEARTRIP 研究。该研究于 2019 年 8 月 1 日至 2022 年 3 月 31 日在中国 23 个研究中心进行，目前已顺利结题并取得丰硕成果，为中医药在心脏康复领域的应用提供了新证据。近日，该研究在双 1 区 TOP 级 SCI 杂志 Phytomedicine（IF：6.7）正式刊出。
HEARTRIP 研究是国内首个前瞻性、多中心、随机、双盲、双模拟的中成药 vs. 化药的非劣效性研究，旨在比较养心氏片与曲美他嗪治疗 PCI 术后患者的疗效和安全性[2]。
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研究特点与优势
研究样本数量充足（包括 681 名 PCI 术后患者），确保研究结论具有说服力和可靠性。
入组人群方面，选用完全血运重建后 1～2 月内，并经中医「气虚血瘀」辩证入组。
选择化药曲美他嗪作为阳性对照药，使养心氏片疗效更有说服力。
主要疗效指标方面，采用现代医学评价指标——心肺运动试验 [CPET，是评估心肺耐力的金标准，可通过代谢当量（MET）进行衡量] 来评估运动耐量[6-7]。
在改善患者运动耐量方面，养心氏片不劣效于曲美他嗪。
在改善患者心理状态方面，养心氏片优于曲美他嗪。
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研究方法解读
681 名患者被随机（1:1）分配到养心氏片组 [n = 341，养心氏片（0.6 g/片，3片，TID）+ 曲美他嗪安慰剂（20 mg/片，1片，TID）] 或曲美他嗪组 [n = 340，养心氏片安慰剂（0.6 g/片，3片，TID）+ 曲美他嗪（20 mg/片，1 片，TID）] 治疗 24 周，以 CPET 作为主要测量结果。
2.1 研究对象
入选标准：1. 年龄 18～75 岁；2. 确诊冠心病后 2 个月内行首次行 PCI，治疗冠状动脉 1～2 支，至少植入 1 枚冠状动脉支架；3. PCI 术后残余狭窄 < 30% （目的：避免在 6 个月内重复进行 PCI，并最大限度降低冠状动脉事件发生风险）等。
排除标准：1. 近期以急性心肌梗死（MI）为首诊入院；2. 过去 1 个月内进行过 PCI；3. 存在 CPET 绝对和相对禁忌症；4. 对养心氏片或曲美他嗪过敏；5. 过去 1 个月内规律服用养心氏片、曲美他嗪或其他中成药；6. 不能耐受阿司匹林、氯吡格雷、他汀类药物、β 受体阻滞剂或血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）；7. 过去 6 个月内有脑卒中或下肢动脉疾病史等。
2.2 结局指标
主要疗效终点：
从基线（0 周）至第 24 周，通过 CPET 评估的 METs 值变化。
次要疗效终点：
✔ 从基线（0 周）至第 24 周：抑郁筛查量表（PHQ-9）、焦虑筛查量表（GAD-7）、西雅图心绞痛问卷（SAQ）的得分变化以及通过 CPET 评估的其他综合指标（如无氧阈值、最大氧摄取量、摄氧量/心率和Δ耗氧量/Δ功率）的变化；
✔ 第 24 周：METs > 7 的患者比例；
✔ 第 4、12、24 和 28 周：主要不良心脑血管事件（MACCE，包括心源性死亡、非致死性 MI 或非致死性脑卒中）的发生率。
2.3 统计学方法
研究人群：1. 意向治疗（ITT）人群，所有参与随机分配的患者；2. 符合方案集（PPS）人群，符合方案的患者，用于主要疗效终点分析；3. 全分析集（FAS）人群，用于总结人口统计学特征、基线特征和次要疗效终点；4. 安全性人群, 所有接受过研究药物的患者，用于评估安全性结果。
主要疗效终点分析：采用双独立样本 t 检验计算，在 PPS 中计算从基线至第 24 周 METs 变化的观察性差异（养心氏片减去曲美他嗪）的双侧 95% CI，若 CI 的下限大于 -0.55，则认为养心氏片非劣效于曲美他嗪。
次要疗效终点分析：采用双侧 t 检验分析连续变量或采用 χ² 检验分析分类变量，显著性水平（α）设为 0.05。若连续变量明显不呈正态分布，则采用 Mann - Whitney U 检验。
敏感性分析：在 FAS 中进行，使用协方差分析（ANCOVA）调整基线协变量。
图 1 研究方法概述
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研究结果解读
3.1 患者基线特征
平均年龄 57.0 岁，其中 499 人（73.8%）为男性；179 人（26.5%）患有糖尿病，108 人（16.0%）患有高血脂症，> 50% 患者接受高血压药物治疗；大多数患者（97.0%）接受了 < 2 支病变冠状动脉治疗（多数病变位于左前降支动脉）。
3.2 疗效评价
主要疗效终点 [90.9%（619/681）患者获得了主要疗效终点的完整信息]
✔ 在 PPS 中，养心氏片组的基线平均 METs 值为 4.59 ± 1.28，曲美他嗪组为 4.62 ± 1.45。治疗 24 周后，养心氏片组患者的运动耐量增加了 0.77 ± 1.25 METs，曲美他嗪组增加了 0.76 ± 1.00 METs （平均差异为0.01；95% CI，-0.17～0.19；P = 0.88）。由于平均差异的 95% CI下限大于预先设定的非劣效界值（-0.55），所以养心氏片组显示出非劣效性。使用 FAS 获得了类似的结果。在亚组中进行评估时，结果也相似。
表 1 从基线至第 24 周的 METs 值变化：养心氏片组 vs. 曲美他嗪组
次要疗效终点
✔ 从基线至第 24 周，相比曲美他嗪组，养心氏片组由 PHQ-9 评估的抑郁症状（-1.88 ± 3.32 vs. -0.93 ± 3.68；P < 0.001）和由 GAD-7 评估的焦虑症状（-1.70 ± 3.26 vs. -0.39 ± 3.29；P < 0.001）均得到显著改善。其他次要疗效终点未发现显著差异。
表 2 从基线至第 24 周的次要终点变化：养心氏片组 vs. 曲美他嗪组
3.3 安全性评价
两组的不良事件相似。在 24 周的随访期间，209 名患者（31.3%）至少经历了 1 次不良事件（AE）[养心氏片组 104 名患者（31.3%）vs. 曲美他嗪组 105 名患者（31.3%）]。共 19 名患者（2.8%）至少经历了 1 次严重不良事件（SAE） [养心氏片组 8 名患者（2.4%）vs. 曲美他嗪组 11 名患者（3.3%）]。
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从药理机制出发，上述研究发现或许「有迹可循」
既往药理学研究发现[2]，养心氏片可通过加速细胞内脂肪酸和氨基酸代谢的氧化，为心肌提供能量，从而改善心肌缺血；通过增加氧气输送、葡萄糖利用和线粒体生物合成，以及增强清除自由基和活性氧的能力来改善运动耐量。此外，在小鼠血管性抑郁模型中，养心氏片通过调节包括氨基酸、三羧酸循环和磷脂代谢在内的多种代谢途径，显示出全面的抗抑郁效果，这为理解养心氏片治疗抑郁症的潜在机制提供了见解。
2024 年 11 月 7 日～10 日召开的第 35 届长城心脏病学大会暨亚洲心脏大会上，发布了一项关于养心氏片的基础研究（主要研究者来自中国人民解放军北部战区总医院韩雅玲院士团队）。结果显示，养心氏片改善了缺血再灌注（I/R）小鼠的心脏功能和运动耐受能力，并可直接增强正常条件下小鼠的运动能力。此外，养心氏片在体内和体外可显著调节线粒体生物合成、氧化磷酸化和肌细胞因子的产生。该研究结果为养心氏片治疗冠心病（改善心肌能量代谢和缺血性心肌）和骨骼肌损伤提供了机制和药理学证据。
养心氏片自 1994 年上市以来，在治疗心血管疾病中，积累了大量循证证据（如疗效可靠，单用或联合常规西药治疗冠心病心绞痛患者, 可改善临床症状，且安全性良好），机制明确[8-10]。此次 HEARTRIP 研究取得的丰硕成果，则为养心氏片基于「补气治疗，进而改善心肌能量代谢，提高运动耐量」在心脏康复领域的应用提供了进一步的佐证[8]。
HEARTRIP 研究采用现代医学评价指标，展示了中西医结合临床研究的创新模范：使用评估心肺功能的「金标准」CPET 来测量运动耐量，CPET 则通过 METs 来衡量。系列医学循证提示 METs 值的高低与心血管疾病患者的预后息息相关。
《稳定型心绞痛运动康复中国专家共识》（2023 版）在心脏康复运动和心血管事件的危险分层中提及：METs 从 ≤ 5 提升至 > 5，患者危险分层从中高危降至低危（运动耐量 ≤ 5 METs：中高危）[11]。
《美国心脏病学会杂志》发布的一项重磅研究发现，心肺耐力每增加 1 MET，全因死亡风险可降低 14%（HR：0.86，95% CI：0.85～0.87）[12]。
一项观察数据表明，心肺功能相对较小的改善也与患者临床症状的改善和死亡风险的降低相关，无论有或无心血管疾病 [（在心血管病患者中，相比 METs 无变化者， 心肺耐力水平升高 ≤ 2 METs 者的死亡风险降低 9%（P < 0.02）][13]。
HEARTRIP 研究中，养心氏片治疗 PCI 术后患者 24 周后，METs 值从基线 4.59 ± 1.28 提升到 5.36 ± 1.54，这为中成药可提高冠心病患者运动耐量提供了科学临床证据。
MET 提升临床获益 1：改善临床症状（养心氏片治疗 24 周后，运动耐量得到提升，增强心功能）。
MET 提升临床获益 2：降低危险分层（养心氏片治疗 24 周后，患者危险分层从中高危降至低危）。
MET 提升临床获益 3：降低个体全因死亡风险 [与 < 5 METs 相比，心肺耐力水平中等（5～7 METs）个体的全因死亡风险更低）]。
此外，HEARTRIP 研究还证实养心氏片可改善 PCI 术后患者的抑郁焦虑心理状态，展现了中成药治疗系统性、多症状性疾病的独特优势，全面调养让机体更加平衡，更加健康[8]。
当然该研究也存在一定局限性，那就是仅从 PCI 术后患者角度观察养心氏片对运动耐量影响。为了在更广泛的冠心病群体中进一步验证养心氏片提高运动耐量的有效性和安全性, 韩雅玲院士牵头的 HEARTPOWER STUDY（养心氏片治疗慢性冠状动脉疾病合并心功能不全患者有效性和安全性的随机对照试验）即将全面开展。
小结
探讨养心氏片临床与基础研究，丰富其科学内涵，为探究与拓展中医药对心血管相关疾病的治疗和研究开展提供新思路，具有重要的基础理论与临床意义。未来，养心氏片也将通过更多科学研究，在更广泛的心血管疾病患者群体中建立起更加全面系统的循证体系，切实走好中医药循证发展的现代化、国际化发展之路，让世界认可中医药价值。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：应岑
内容审核：金智
题图来源：图虫创意
参考文献
