导语
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件发生后，患者在早期面临较高的心血管（CV）事件复发风险。既往研究表明，尽早并快速降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）已被证明可以降低这些患者的 CV 发病率和死亡率，并阻止 ASCVD 进一步进展[1,2]。因此，LDL-C 水平的快速降低在预防 CV 事件复发方面具有重要作用。
近年来，PCSK9 抑制剂（包括单克隆抗体类和小干扰 RNA 类）作为一种新型的降脂药物，凭借其显著降低 LDL-C 水平的疗效，已在临床广泛应用。那么，不同种类的 PCSK9 抑制剂在降脂速度方面有何差异，临床该如何选择？本文将从降脂速度的视角来探讨不同种类 PCSK9 抑制剂的降脂效果。
ASCVD 事件后早期 CV 风险高，早期、快速降脂可实现更好的预后
GRACE 研究显示，ASCVD 患者发生严重 ASCVD 事件后，早期（0～4 天 vs. 5～30 天）发生 CV 事件和死亡的风险最高（图 1）[3]。另一项来自瑞典的全国队列研究共纳入 40,607 例 ASCVD 患者，探讨了 ASCVD 事件后早期降脂与主要 CV 结局和死亡风险的相关性[2]。结果显示，ASCVD 事件后早期、积极降低 LDL-C 可改善主要 CV 结局并降低死亡风险；在相同时间内，与 LDL-C 降幅较小的患者（降低 0.36 mmol/L）相比，降幅较大的患者（降低 1.85 mmol/L）所有结局的发生风险均显著降低（CV 死亡、心肌梗死和缺血性卒中的综合 HR 为 0.77，95% CI = 0.70～0.84）（图 2）。以上研究结果表明，更早、更快地降低 LDL-C 可为 ASCVD 患者带来更好的预后。
图 1 ASCVD 事件后 30 天内不同事件的发生情况
图 2 心肌梗死后 6～10 周，通过 LDL-C 水平的变化调整后的 MACE 发生率和 HR
从作用机制来看不同 PCSK9 抑制剂的降脂速度
依洛尤单抗
依洛尤单抗等 PCSK9 单克隆抗体经皮下注射后，可迅速吸收进入血液循环，并与血清中游离 PCSK9 结合，阻断其活性，阻止 PCSK9 附着到低密度脂蛋白受体（LDL-R）上，促进 LDL-R 再循环，使得肝表面的 LDL-R 密度增加，从而使循环中的 LDL-C 水平显著降低[4]。
英克司兰
小干扰 RNA（siRNA）药物英克司兰需要偶联 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc），然后与肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合，进入细胞后（在细胞内体中需要 1 个小时与 GalNAc 分离），其导向链与 PCSK9 的互补 mRNA 杂交并诱导其降解，从而抑制肝细胞的 PCSK9 表达，但单剂量 GalNAc-siRNA 缀合物需要 2～3 周才能达到最大 RNAi 响应[5-7]。
从临床研究看不同 PCSK9 抑制剂的降脂速度
依洛尤单抗
a）降低 PCSK9 蛋白水平
一项随机、双盲、安慰剂对照、Ib 期研究共纳入 57 例成人高脂血症患者，评估了依洛尤单抗与安慰剂的降脂作用[8,9]。结果显示，依洛尤单抗单次给药后 4 h 循环中 PCSK9 的抑制程度达到最大（图 3）。
图 3 PCSK9 和 LDL-C 对依洛尤单抗的响应
b）降低 LDL-C 水平
EVACS 研究是一项随机、安慰剂、对照研究，共纳入 57 例肌钙蛋白 I ≥ 5 ng/ml 的非 ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者，在 24 小时内以 1:1 比例随机分配至依洛尤单抗组或安慰剂组，研究主要评估了两种方式干预后患者的 LDL-C 水平[10]。结果显示，依洛尤单抗给药后 4～7 天 LDL-C 水平降至最低（图 4）。
图 4 依洛尤单抗和安慰剂治疗后患者的 LDL-C 水平
英克司兰
a）降低 PCSK9 蛋白水平
ORION-14 研究是一项多中心、单剂量、随机、安慰剂对照、盲法研究，评估了英克司兰在中国血脂异常患者中的降脂疗效[11]。在 PCSK9 水平降低方面，结果显示，单次皮下注射 100 mg 和 300 mg 英克司兰后，血浆 PCSK9 水平降低，在第 30 天时，300 mg 英克司兰组的降幅最大，为 80.3%（图 5）。
图 5 血浆 PCSK9 水平相对于基线的百分比变化
b）降低 LDL-C 水平
在 LDL-C 水平降低方面，ORION-1 研究显示[11]，英克司兰治疗 14 天 LDL-C 出现降低，1 个月可将 LDL-C 降至较低水平，第 150 天 LDL-C 水平达到最低点（图 6）。此外 ORION-14 研究结果显示[12]，单次皮下注射 100 mg 和 300 mg 英克司兰后，血清 LDL-C 水平可持续下降，其中 300 mg 剂量的英克司兰对降低 LDL-C 水平的效果更大且更早出现。在 300 mg 英克司兰下，第 30 天观察到最大 LDL-C 降低。
图 6 ORION1 研究中，两针英克司兰的降脂疗效
总结
ASCVD 患者在发生严重的 ASCVD 事件后，早期面临较高的 CV 事件复发风险。快速降低 LDL-C 水平对改善患者预后至关重要。
依洛尤单抗作为 PCSK9 单克隆抗体，能够迅速吸收进入血液循环，与游离 PCSK9 结合，几乎可立刻阻断 PCSK9 蛋白活性。临床研究显示，依洛尤单抗在单次给药后 4 小时即可对 PCSK9 水平达到最大抑制程度，并在 4～7 天内使 LDL-C 水平降至最低，展现出快速而显著的降脂效果。英克司兰作为 siRNA 药物需要复杂的作用过程，单剂量治疗后 2～3 周达到最大 RNAi 响应，LDL-C 水平的降低通常在给药后的 14 天开始显现，且需要大约 150 天降至最低水平。
综上，基于降脂速度对 ASCVD 患者预后的重要影响，临床在为 ASCVD 极高危及以上人群选择 PCSK9 抑制剂时，应结合降脂速度这一关键因素进行综合考量，以便更好地改善 ASCVD 患者的临床预后。
专家介绍
张金盈 主任医师 二级教授 博士生导师 | |
▲上下滑动查看▼
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：马腾
内容审核：徐梦
题图来源：图虫创意
参考文献
