引言
时至 2024 年，为什么我们还需要使用 β 受体阻滞剂（BBs）？答案是，为了减少交感神经过度兴奋，以降低心率、血压及相关指标[1]，此外，减少配体与 β1 受体的结合可同时实现对心脏及其他器官的保护作用。那么在高血压的治疗和管理过程中，哪些药物的组合可实现患者的多重获益？最佳的药物联用形式又是什么？具体能为患者带来哪些获益？今天就让我们结合摩纳哥格蕾丝王妃医院的心血管内科 Atul Pathak 教授在 2024 欧洲高血压学会的精彩发言，一起来探索高血压中的药物联合「绩优股」——β 受体阻滞剂与钙离子通道阻滞剂（BB + CCB 组合）。
BBs 亲和力不同，药理作用各异
β 受体主要有 3 种亚型，主要分布在不同的组织和器官，发挥不同的功能。减少配体与 β1 受体的结合会对心脏和其他器官产生保护作用；阻断配体与 β2 受体的结合通常会对肺部产生有害的副作用；阻断儿茶酚胺与 β3 肾上腺素受体的结合会抑制脂肪分解，提高胰岛素抵抗和转化速率[2]（图 1）。由此可见，药物对不同受体亚型的亲和力是决定其药理作用获益的关键因素。
图 1 β 受体 3 种亚型的不同功能
一项评估临床上常用的 β1/2 肾上腺素受体（β1/2AR）激动剂和拮抗剂与 β1 肾上腺素受体结合动力学的研究[3]结果显示，比索洛尔对 β1AR 亚型具有动力学选择性，解离速度相较于其他药物慢了 50 倍（图 2），这在一定程度上解释了为什么比索洛尔对 β1AR 的亲和力更高，研究者指出，在临床应用的 BBs 中，比索洛尔是唯一一个真正具备 β1AR 选择性的化合物[3]。
图 2 模拟在 β1 肾上腺素受体浓度为 30 Kd 时，临床相关的 β 受体阻滞剂（A）比索洛尔（B）美托洛尔（C）卡维地洛和（D）阿替洛尔与人体 β1AR 和 β2AR 的结合和解离模型
此外，研究还揭示了临床所用 BBs 在靶向及脱靶效应方面基于动力学的药理学潜在机制，为临床药物的选择提供了一定的科学依据，研究者认为比索洛尔对心脏的选择性作用对心肺疾病患者具有显著的益处（图 3），在临床应用中，比索洛尔用于治疗慢性心力衰竭和慢性阻塞性肺病时，相较于其他 BBs，其副作用相对较少，且可能有助于降低死亡率，这一优势可以从比索洛尔对 β1AR 更强的动力学选择性、更少的脱靶效应以及在心脏中更慢的消除和蓄积速度等方面得到合理解释[3]。
图 3 β1AR 对数 Kd 与 β2AR 对数 Kd 值的对比图
「老药」也有「新春天」，钙通道阻滞剂（CCBs）带来的额外获益
CCBs 最早是作为血管扩张剂而研发的，其在心血管疾病中的应用在很大程度上仍基于这种作用机制。随着第二代和第三代 CCBs 的发展，人们观察到 CCBs 的使用获益至少有一部分可归因于多效应机制，越来越多的证据表明，至少有一种 CCBs（即氨氯地平）具有不同于 L 型 CCBs 的药理作用，具体涉及到抗氧化效应、调节和影响 NO 生成以及控制平滑肌细胞增殖和基质形成[4]。因此，该药物除了降低血压这一经典作用外，还能具有额外获益。那么这款「古早」降压药物能否通过药物联合应用，焕发新的「生命力」呢，我们一起来看接下来的研究内容。
比索洛尔 + 氨氯地平联合用药研究，实现「1 + 1 = 3」
一项对比比索洛尔联合氨氯地平与安慰剂联合氨氯地平疗效的研究[5]显示，与安慰剂联合氨氯地平组相比，比索洛尔与氨氯地平联合用药组的患者中，血压得到有效控制的百分比有了显著提升，增幅大约在 20% 至 25% 之间。这一研究结果有力地证明了比索洛尔与氨氯地平联合用药在血压控制方面的安全性和有效性（图 4）。
图 4 比索洛尔联合氨氯地平与安慰剂联合氨氯地平的疗效对比
2023 年欧洲高血压学会（ESH）动脉高血压管理指南明确建议，对于大多数需要药物治疗的高血压患者，应优先考虑合理的联合治疗，而非单一药物治疗方案[6]。从原则上讲，联合治疗方案中各药物成分之间的互补作用机制能够提供更全面的心血管保护作用，一项针对高血压患者的研究[7]显示，比索洛尔与氨氯地平的联合用药不仅能显著降低肱动脉血压（BP），还能有效降低中心动脉血压和脉压。
这里不得不强调的是，联合用药能够实现不同药物成分之间的多重互补作用，产生「1 + 1 = 3」的效应，即「BB + CCB = 3」的协同效应。比索洛尔与氨氯地平的联合使用，不仅具有显著的协同作用，还能带来额外的临床获益，这种获益可能与它们能够阻断至少两种系统（如交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统）、影响多个器官以及调节多种病理生理机制有关，具体而言，以比索洛尔为代表的 BBs 通过靶向交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统，实现降低血压、心率等多种效应；而以氨氯地平为代表的 CCBs 则主要靶向动脉血管舒张功能，从而降低血压，二者相结合，能够共同加强心脏保护作用，为患者带来更为全面的治疗效益[8-10]（图 5）。
图 5 比索洛尔联合氨氯地平靶向 3 种重要生理系统，共同实现血压调控效应
此外，一项回顾性真实世界研究[11]结果显示，BBs 与 CCBs 初始联合治疗与其他初始联合治疗方法相比，对于新诊断的高血压患者而言，与较低的主要不良心血管事件（MACE）、卒中和慢性心力衰竭发病风险相关，与其他联合方案相比，BB + CCB 方案能显著降低 4P-MACE 风险 15%，包括非致死性卒中、非致死性心梗、非致死性充血性心衰和全因死亡（图 6）。
图 6 BBs 与 CCBs 初始联合治疗与其他初始联合治疗在患者心血管事件发生率及风险比方面的对比
2023 年 ESH 动脉高血压管理指南中也给出了明确的推荐意见，指出 BBs 可以在高血压治疗的任何阶段作为单一疗法使用，或者在联合治疗的各个阶段中加以应用[6]（图 7）。此外，BBs 还可以与其他四类降压药物中的任何一类进行联合使用，其中包括 BB + CCB 的联合方案。
图 7 2023 年 ESH 动脉高血压管理指南推荐意见
小结
比索洛尔和氨氯地平这两种药物在高血压治疗中已应用了数十年。随着对相关药物机制研究的不断深入，人们持续从这些经典药物中发现新的价值。在机制层面，探索出了更多这两种药物的适用场景，并结合它们的特性，为患者提供更加精准化和个性化的用药方案。目前，多项研究已经证实了比索洛尔联合氨氯地平在血压管理方面的有效性和安全性。不仅如此，这种联合用药策略还能在传统降压效果的基础上，实现其他多种心血管方面的获益。2023 年 ESH 动脉高血压管理指南也明确建议，可以采用 BB + CCB 的联合用药策略，以期为患者带来更佳的治疗效果[6]。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：于洋
项目审核：李阳
题图来源：图虫创意
参考文献
