口服华法林如何监测 INR?异常如何处理?

学术   2024-12-19 20:04   浙江  


以华法林为首的维生素 K 拮抗剂(VKAs)是临床常用预防和治疗血栓性疾病的药物。尽管新型口服抗凝药(NOACs)的使用正在增加,VKAs 在老年人、肥胖、严重慢性肝肾功能异常或心脏瓣膜病患者以及长期使用 VKAs 且无不良事件的患者中仍是首选药物。


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VKAs 是如何发挥作用的?


VKAs 抑制维生素 K 环氧化物还原酶 C1(VKORC1),从而抑制维生素 K 的再循环。维生素 K 为肝细胞中维生素 K 依赖性蛋白——凝血因子 II、VII、IX 和 X γ-羧化所必需,不能结合活化的血小板使得维生素 K 依赖性凝血因子功能受损。


维生素 K 循环和 VKAs 的抗凝作用:FII、FVII、FIX 和 FX 在其谷氨酸残基通过 γ-谷氨酰羧化酶将还原的维生素 K 转化为维生素 K 环氧化物后,获得完全的促凝活性。维生素 K 环氧化物通过维生素 K 环氧化物还原酶再循环,使其可重复使用。VKAs 抑制维生素 K 环氧化物还原酶,阻断上述步骤

图片来源:作者提供


鉴于肝脏合成凝血酶原的半衰期长达 60 h,启动 VKA 治疗后至少 5 天方能达到稳定的抗凝状态。


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VKAs 用药如何监测?


患者对 VKAs 的反应具有高度变异性,取决于剂量、遗传、饮食、联合用药、合并症、肝脏合成能力,也可能取决于肠道中的微生物组成。



VKAs 治疗期间的抗凝强度与出血或血栓并发症密切相关,密切监测 VKAs 的抗凝作用至关重要。

凝血酶原时间(PT)对 4 种维生素 K 依赖性促凝血因子中的 3 种(FII、FVII 和 FX)减少有反应,因此PT 是衡量 VKAs 抗凝效应的主要指标

国际标准化比值(INR)=(患者的 PT/标准 PT)ISI
注:ISI 反映了与世界卫生组织的主要国际参考制剂相比,给定促凝血酶原激酶对维生素 K 依赖性凝血因子减少的反应性,反应性越强,ISI 值越低。

服用 VKAs 期间将 INR 控制在 2~3时,大出血和症状性血栓栓塞复合结局的发生率最低,这一目标适用于大多数适应证,包括卒中和静脉血栓栓塞的预防;

机械二尖瓣、机械主动脉瓣联合其他风险因素等患者需要更大的抗凝剂量,可根据血栓形成风险将 INR 目标设为 2.5~4


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VKAs 用药时 INR 异常如何处理?


与未接受抗凝治疗的人群相比,即使 INR 处于治疗范围,出血风险已经增加。当 INR 升高至 4.5 以上,出血风险呈指数级增加。


01. 非出血/轻度出血患者


VKAs 对维生素 K 代谢途径的抑制本质上是不可逆的停止摄入 VKAs,综合药物的半衰期、肝脏合成凝血因子的能力以及患者的维生素 K 摄入和储备,抗凝作用逐渐减弱。


对于 INR ≤ 5 的无症状患者停用 VKAs 即可在 24~48 小时内将 INR 降至治疗范围,但对于年龄较大、心衰、癌症、VKAs 维持剂量较低或长效 VKAs 的患者,可能需更长时间。


INR > 5 的患者中,补充维生素 K₁ 能使 INR 下降更快。根据临床情况,维生素 K₁ 可以口服、肌注或静脉给药:


口服维生素 K₁ 6 小时开始起效,24 小时内 INR 不会完全恢复。为避免 INR 过度校正,建议维生素 K₁ 的剂量为 1~2.5 mg,最大不超过 5 mg。


与口服给药相比,维生素 K₁ 静脉给药使 INR 的反应时间缩短约 4 小时,但 24 小时后的 INR 水平相似。


INR 超过治疗范围的非出血患者的 VKA 逆转策略


02. 重度出血/接受急诊手术的患者


VKAs 相关大出血的年发生率约为 1%~3%,病死率约为 11%。因此,有效的出血管理对接受 VKAs 的患者至关重要。


一项随机临床试验证明了凝血酶原复合物浓缩物(PCC)与新鲜冷冻血浆相比在 1 h 内使凝血正常化的优效性(55% vs. 10%;P < 0.0001)。


PCC 联合维生素 K 在 6 h 内维持正常化凝血中所起的作用已明确,由于前者快速止血的效果,国际指南推荐使用 PCC 而非新鲜冷冻血浆


新鲜冰冻血浆和四因子 PCC 的比较


为了完全纠正 VKA 的抗凝作用,所有指南均建议基于入院时的 INR 给予 PCC(≥ 20 IU/kg 因子 IX 当量)联合至少 5 mg 维生素 K,以迅速达到 INR ≤ 1.5 并在 6 h 内恢复正常的凝血功能。


根据入院时的 INR 校正的 PCC 剂量

* 剂量基于体重(≤ 100 kg),对于体重超过 100 kg 的患者,不应超过该最大单次给药剂量;kg(bw),公斤体重


在无法床旁 INR 监测的情况下,等待入院 INR 的检查结果将导致失血和凝血因子消耗增加。

因此,一些研究比较了固定剂量 PCC 和根据入院 INR 调整剂量 PCC 的疗效(使 INR 降至 1.5 以下),发现 25 IU/kg PCC 静脉推注给药可有效实现 INR ≤ 1.5。

为了节省时间,有指南建议在诊断出严重出血后立即给予单次概率剂量 25 IU/kg PCC + 10 mg 维生素 K。必须在输注后 30 min 和 6 h 复测 INR,以评价纠正治疗的疗效并进行必要的调整。


严重出血或急诊手术前纠正 VKA 抗凝作用的策略


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小 结


尽管新型口服抗凝剂时代已来临,VKAs 仍然是全球范围内最常用的抗血栓药物。密切监测抗凝强度和 VKAs 逆转的管理策略将提高治疗的安全性。


应根据 INR 和出血情况选择逆转 VKAs 效应的方案:超过 INR 治疗范围的无症状或轻度患者可能仅需停用 VKAs;伴严重出血患者需要通过输注四因子 PCC 快速纠正凝血功能障碍。





参考文献:
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投稿:shichang@dxy.cn


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