6 点读懂｜从真实世界研究来看，为什么没「他」不行

时至今日，降脂药物发展迅速、百花争鸣，作用于多个靶点的药物包括胆固醇吸收抑制剂、PCSK9 单克隆抗体、PCSK9 小干扰 RNA 药物陆续在我国获批，给临床医生降脂治疗提供了更多的选择。那是否新上市的降脂药物就是更好的、应该被广泛普及和应用的呢？根据 2022 年的 China PEACE 百万人群研究预估，目前我国约 1.01 亿人需要接受他汀治疗、1,100 万人需要他汀 + 依折麦布治疗、470 万人需要他汀 + PCSK9 单克隆抗体^[1]。由此可见，绝大部分患者通过他汀治疗即可达到降脂目标，实现降低心脑血管事件发生风险的目的。面对如此庞大的他汀需求人群，保证他汀类药物长期使用，是控制血脂达标和保障 ASCVD 患者心血管获益的基础。

那么，在真实世界中，他汀类药物的表现到底如何？今天，我们将从真实世界研究的视角来带大家一起看看他汀在作用机制、安全性、依从性、经济性、可及性以及用药方式方面的特点和优势。

临床上常用的降脂药物包括他汀、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9 抑制剂（包括 PCSK9 单克隆抗体、PCSK9 小干扰 RNA 药物）等。其中，他汀类药物一直稳坐降脂治疗一线宝座，这与它的作用机制密不可分。

他汀类药物可以从「来源和去路」两个途径发挥降脂作用。一方面通过抑制胆固醇合成限速酶（HMG CoA 还原酶）减少胆固醇合成，另一方面可以上调肝脏细胞表面 LDL-R 数量并增加其活性，从而加快 LDL-C 的代谢，实现「双效驱动，高效降脂」。靶向 PCSK9 的药物通过结合游离的 PCSK9（单抗类药物）阻止 PCSK9 附着在 LDL-R 受体上，或阻断 PCSK9 的合成（小干扰 RNA 类药物）而降低 PCSK9 浓度，使 LDL-R 降解减少，通过延长 LDL-R 的寿命使其能清除更多的 LDL-C^[2]。由此可见，他汀类药物的作用是使 LDL-R 的数量增多、活性增加，PCSK9 单克隆抗体则是延长 LDL-R 的寿命。两者机制互补、联合使用实现 LDL-R 数量与寿命的双提升，达到「1 + 1 > 2」的协同降脂效果。

胆固醇吸收抑制剂的作用，是通过抑制肠道对食物和胆汁中胆固醇的吸收，降低循环中的胆固醇水平。他汀类药物与胆固醇吸收抑制剂联合使用，可以抑制胆固醇「内源合成」和「外源吸收」，多靶点降低 LDL-C 水平^[2]。同样由于肝细胞内胆固醇浓度的降低可能导致代偿性的肠道胆固醇吸收增加，他汀联合胆固醇吸收抑制剂的降脂效果也可以达到「1 + 1 > 2」的协同降脂效果。

因此，从作用机制的角度来看，「他」稳坐在降脂治疗最主要的机制通路上。

经过三十年的循证探索，他汀类药物的降脂效果及心血管获益得到了充分验证。目前，大多数降脂方案都以他汀类药物作为基础，再根据患者情况进行个体化调整。

除了疗效外，安全性是临床用药需要考虑的另一个重要问题。ASCVD 患者的二级预防需要长期进行降脂治疗，药物的安全性是患者长期坚持用药的前提。近年来，有较多临床医生和患者一提起他汀，就会说到「肝功能损伤」、「横纹肌溶解」等不良反应，甚至「谈他汀色变」。那么，他汀类药物在真实世界研究中，真的这么「可怕」吗？让我们一起来看看下面的数据。

一项国家数据库分析对从 1989～2019 年中国临床试验数据库中的 569 项临床研究，共 37,828 例患者使用他汀类药物的情况进行分析。结果显示，中国人群应用他汀整体安全性良好，他汀相关不良反应率为 7.46%。其中，胃肠道反应是最常见的不良反应，发生率为 3.942%；肝脏和肌肉不良反应发生率仅分别为 1.285%、1.174%（表 1）^[3]。

表 1 他汀类药物不良反应发生情况

另一项系统综述对他汀类药物的耐受性进行了汇总分析，研究共纳入全球 176 项研究、4143,517 例患者，平均随访时间为 19 ± 7.3 个月。其主要研究结果显示，他汀类药物的总体不耐受率为 9.1%（95% Cl 8.0%～10%）（图 1）^[4]。 

图 1 他汀类药物全球不耐受率及相关危险因素

从上述研究中可以看到，在真实世界研究的大数据下，他汀类药物的整体耐受性良好，甚至可以达到 90% 以上。同时，备受大家关注和误解的肝脏和肌肉不良反应也非常少见，其发生率远低于胃肠道不良反应（他汀最常见的不良反应）的发生率。

此外，需要注意的是，临床上判断是否出现肝损伤不能仅依靠转氨酶这个指标。在大多数情况下，转氨酶升高发生在刚开始服用他汀后不久，属于一过性表现。随着继续服药或短暂性中断后，转氨酶会降低或恢复正常，患者发生致死性或非致死性肝功能衰竭是非常罕见的。当然，如果转氨酶数值在两次检测后均高于正常范围上限的 3 倍则需考虑减量或停用，反之则可继续服用，保证规律复查肝功能即可。因此，他汀类药物具有良好的安全性，长期服用他汀利远大于弊，是 ASCVD 患者长期坚持用药的坚实保障。

降脂治疗可以降低 ASCVD 患者 MACE 风险。然而，用药依从性不佳可能会影响患者稳定、持续的心血管获益。一项纳入 54,872 例急性心肌梗死（AMI）患者的加权研究发现，他汀类药物依从性差与患者第二年全因死亡风险（RR = 1.71）、心血管死亡风险（RR = 1.62）增加显著相关^[5]。

一项回顾性研究纳入 34,7104 例年龄在 21～85 岁的 ASCVD 成人患者，旨在评估他汀类药物依从性与 ASCVD 患者死亡率的关系。结果显示，在服用稳定他汀类药物强度的人群中，他汀的整体平均依从性高达 87.7%^[6]。此外，一项中国的前瞻性 CPACS-2 研究结果表明，阿托伐他汀是急性冠脉综合征患者出院 1 年后停药率最低的药物。与使用其他他汀类药物相比，使用阿托伐他汀的患者停药率降低 22%（调整 OR 0.78；95% CI 0.70～0.88）^[7]。

另一项回顾性研究评估了在起始使用 PCSK9 抑制剂后患者的依从性和降脂治疗方案的变化情况（继续使用 PCSK9 抑制剂或换用其他降脂药物）。结果显示，启用 PCSK9 抑制剂时，如没有使用他汀或依折麦布，则更有可能在开始治疗的 1 年内停止所有降脂治疗（HR 1.29，95% CI 1.19～1.39）（图 2）^[8]。

图 2 降脂治疗停用的相关影响因素^[8]

从真实世界数据来看，对他汀类药物的依从性越高，患者心血管获益越大。他汀作为降脂治疗的基石药物，在临床上整体依从性良好，在提高 ASCVD 患者用药依从性和保证持续、稳定的心血管获益方面具有重要作用。

而且，需要注意的是，尽管胆固醇吸收抑制剂、PCSK9 抑制剂等降脂药物可以在短期内显著降低血脂水平，但保证长期血脂达标才是 ASCVD 二级预防的主要目的。血脂达标越久，心血管获益越大。因此，从血脂长期管理和达标的角度来看，依旧需要以他汀作为基础治疗药物，切不可随意中断他汀或直接单用胆固醇吸收抑制剂、PCSK9 抑制剂等药物。

经济可负担性和药物可及性也是影响患者用药依从性的两个重要因素。

药物经济性方面：China PEACE 百万人群研究表明，我国接受他汀单药方案、他汀 + 依折麦布联合方案、他汀 + PCSK9 单克隆抗体联合方案的患者，每年的医疗费用分别为 24 亿美元、42 亿美元和 245 亿美元^[1]。一项临床综合评价研究，依托西北五省区 21 家三级甲等医疗机构，对 13 个不同作用机制的调节血脂类药品进行评分，形成综合评价结果。结果显示，调节血脂类药品临床综合评价中，相较于 PCSK9 单克隆抗体，他汀类药物的经济性评分整体更高^[9]。

此外，一项系统综述结果发现，急性冠脉综合征、心肌梗死、ASCVD 患者使用 PCSK9 抑制剂预防心血管疾病不具有经济学优势，仅部分特定群体（如三支病变患者、新发急性冠脉综合征且 LDL-C ≥ 100 mg/dL 的患者等）使用 PCSK9 抑制剂预防心血管疾病有经济性^[10]。

药物可及性方面：China PEACE 百万人群研究结果显示，在接受调查的基层医疗机构中，49.7% 的医院配备了他汀类药物，19.2% 配备了非他汀类药物^[11]。此外，一项临床综合评价研究结果显示，调节血脂类药品临床综合评价中，阿托伐他汀的可及性评分最高 9.79 分（表 2）^[9]。以上研究表明，他汀类药物是基层医疗机构能获取到的主要降脂药物。

表 2 调节血脂类药品临床综合评价各维度得分结果

由此可见，在药物的经济性和可及性方面，「他」更具有性价比。

他汀类药物虽然需要每天使用，但是对患者而言，口服用药更便捷、易操作，是大多数患者更易接受和偏好的给药方式。

PCSK9 抑制剂主要为注射剂型，每 2～4 周注射一次，减少了给药频次，但需要注意的是，注射剂如果操作不当，容易造成注射及皮肤周围不良反应。同时，注射剂型长期使用，往往也不容易被接受，同时需要冷链保存对于外地购药患者、需要出差或经常跨城市交通的患者也会带来不便，同样会影响用药依从性。

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参考文献