钠 - 葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）、胰高糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）的心血管获益已得到多项研究证实。《2023 年欧洲心脏病学会糖尿病患者心血管疾病（CVD）管理指南》对这两类药物均给予较高级别的推荐，可用于降低 2 型糖尿病（T2DM） 合并 CVD 患者心血管并发症或心力衰竭住院风险。如果 SGLT2i 和 GLP-1RA 联用，心血管获益会更好吗？
SGLT2i 的心血管获益机制
SGLT2i 的心血管获益并非局限于降血糖作用，而是通过多种生物学机制共同实现的，主要包括以下 5 点。
（1）改变血流动力学：SGLT2i 通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，进而增加尿糖排泄，造成轻度渗透性利尿和脱水效应，引起血容量减少和心输出量轻微减少，从而有助于改善心脏前负荷。此外，伴随尿钠排泄增多，可能导致血浆体积减少，间接降低血压，有利于心血管系统的稳定。
（2）减轻炎症反应：糖尿病患者常常伴有慢性炎症反应，这是 CVD 发生、发展的重要诱因。SGLT2i 可能通过抑制炎症因子的生成和活性，减少炎症介导的心血管损伤，从而减少主要不良心血管事件（MACE）的发生。
（3）减少氧化应激：糖尿病患者普遍存在强烈的氧化应激反应，这会损害血管内皮功能，加速动脉粥样硬化进程。SGLT2i 可能通过改善机体的氧化还原平衡来增强抗氧化酶活性，进而降低氧化应激水平，维护心血管健康。
（4）改善心脏代谢：SGLT2i 可以通过直接或间接方式来改变心脏的能量代谢，如促进心脏对脂肪酸的氧化利用，减少对葡萄糖的依赖，提高心肌细胞的能源效率，增强心脏功能等。
（5）其他可能机制：改善胰岛素抵抗、抑制心肌纤维化、抑制交感神经活性而影响肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统活性、调节心脏自主神经功能等，均可能与 SGLT2i 心血管获益机制有关。
GLP-1RA 的心血管获益机制
GLP-1RA 对心血管系统的保护作用涵盖多个层面，主要包括以下 5 点。
（1）改善胰岛素抵抗：GLP-1RA 可通过增加胰岛素分泌、降低胰高血糖素分泌、改善 β细胞功能等方式来有效减轻T2DM 患者的胰岛素抵抗，进而优化血糖控制，减少高血糖对心血管系统的损害。
（2）抑制交感神经系统过度激活：交感神经能通过去甲肾上腺素 - 受体 Adra2a 信号轴来抑制 L 细胞中胰高血糖素样肽-1 的释放，进而干扰机体血糖稳态，抑制大脑中葡萄糖的利用，影响认知功能。外源性 GLP-1RA 可通过抑制来自颈动脉体的外周化学反射来降低交感神经的兴奋性。
（3）心脏保护作用：GLP-1RA 可通过多种途径实现心脏保护作用，例如优化内皮功能、改善缺血状态、抗凋亡机制等。针对高糖环境，GLP-1RA 通过抑制晚期糖基化终产物受体的表达，能有效抵抗高血糖诱导的心肌细胞凋亡。
（4）抗炎和抗氧化作用：GLP-1RA 能够通过激活中枢神经系统胰高血糖素样肽 -1 受体介导的信号转导来发挥全身性抗炎作用，同时减少氧化应激反应。通过降低炎症介质和氧化应激产物水平，GLP-1RA 有助于维持心血系统的稳态 。
（5） 改善体重和体脂分布：GLP-1RA 能降低食欲、延缓胃排空，从而减少热量摄入，有助于患者的体重管理。然而，控制体重和减少腹部脂肪有助于预防 CVD。
SGLT2i 与 GLP-1RA 联用心血管获益证据
一项真实世界研究显示，与对照组比较，SGLT2i 组、GLP-1RA 组和 SGLT2i + GLP-1RA 组均能明显降低 T2DM 患者的 5 年全因死亡、HF、卒中、急性心肌梗死、慢性肾脏病和住院治疗的风险；亚组分析显示，与 SGLT2i 或 GLP-1RA 单药治疗比较，联合治疗组的 5 年风险降低更为明显。
2024 年意大利的一项多中心、前瞻性观察性研究评估了 GLP-1RA 与 SGLT2i 联用对因急性心肌梗死住院的 T2DM 患者 MACE 的影响，主要包括全因死亡率、急性冠脉综合征和HF住院的累积发生率。结果显示，与 SGLT2i 或 GLP-1RA 单药治疗比较，SGLT2i + GLP-1RA 组全因死亡率、急性冠脉综合征和 HF 住院的累积发生率均明显降低，这种效果独立于血糖控制，包括在随访期间逐渐降低的糖化血红蛋白水平。
多项关于 GLP-1RA 与 SGLT2i 联用的大型随机对照临床试验均提示安全性良好。
GLP-1RA 用法用量
国内上市的 GLP-1 RA（除贝那鲁肽和艾塞那肽微球）均可用于轻、中度肾功能不全（肌酐清除率 ≥ 30 ml/min）患者；重度肾功能不全（肌酐清除率为 15~< 30 ml/min）患者可以使用司美格鲁肽、度拉糖肽和利拉鲁肽，但终末期肾病（肌酐清除率 < 15 mL/min）患者不推荐使用。在用药过程中，建议在患者可耐受的情况下，将 GLP-1 RA 逐渐增加至心血管获益剂量。
LEADER 研究证实，利拉鲁肽 1.8 mg（1 次 /d）具有心血管获益；SUSTAIN-6 研究显示，司美格鲁肽 0.5 mg 或 1.0 mg（1 次 / 周）治疗对主要不良心血管事件及其各组分发生风险的下降幅度相似。REWIND 研究证实，度拉糖肽 1.5 mg（1 次 / 周）具有心血管获益。
其他降糖药物调整：
心血管药物调整：司美格鲁肽和利拉鲁肽主要代谢途径是蛋白质降解，体外研究已证实，它们和其他活性物质之间发生与细胞色素 P450 和血浆蛋白结合有关的药代动力学相互作用的可能性极低，与常用心血管药物（如地高辛、华法林、阿托伐他汀等）联用并未出现任何与临床相关的吸收延迟，因此无需调整剂量。
SGLT2i 用法用量
SGLT2i 的禁忌证包括：有已知过敏反应或其他不良反应；妊娠和哺乳；eGFR < 20 mL/（min·1.73 m2）；症状性低血压或收缩压 < 95 mmHg。
SGLT2i 的目标剂量为：达格列净 10 mg/d、恩格列净 10 mg/d、卡格列净 100 mg/d、索格列净 200 mg/d、艾托格列净 5 mg/d。根据患者的基线血压、血容量、血糖、肾功能等因素，起始治疗时药物剂量可酌情减半。
其他降糖药物调整：磺脲类药物和胰岛素增加低血糖风险，因此，在启用 SGLT2i时，建议减少磺脲类药物剂量或停用磺脲类药物，减少胰岛素剂量。
心血管药物调整：SGLT2i 可诱导渗透性利尿，并可导致易感患者出现低血压，因此建议在用药过程中根据血压/肾功能调整肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统阻滞剂剂量，减少利尿剂剂量。药代动力学研究提示，卡格列净和索格列净可能会增加地高辛血药浓度，联合用药时需注意监测。
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