引言
治疗性抗凝适用于多个医学领域用以预防或治疗静脉和动脉血栓栓塞。目前临床常用的药物主要有新型口服抗凝剂（NOAC）、维生素 K 拮抗剂（VKA）和肝素等。尽管 NOAC 在有效性和安全性等方面存在诸多优势，然而对出血风险的担忧限制了其长期使用。XI 因子对血栓形成较为重要，而对止血作用较小。近年来，XI 因子抑制（FXI）已成为一种可能将抗凝治疗的药理作用和不良事件解耦联的策略。
近期，第十八届钱江心血管病会议（QICC 2024）于杭州盛大召开。本次论坛汇聚了全国心血管领域的顶尖专家和学者，共同探讨心血管防治领域的最新进展和未来方向。在此次论坛中来自浙江省人民医院的王利宏教授分享了关于 XI 因子抑制剂的药理学和临床应用进展，本文将梳理精彩内容，以饕读者。
抗凝新纪元：FXI 作为安全靶点引领血栓治疗未来
首先，王利宏教授分享到，经过大半个世纪的发展，抗凝药物经历了漫长的发展过程，从肝素到 NOAC，抗凝药物发展趋势为单靶点，有效，简便，安全的药物（图 1）。同时，NOAC 在不同抗凝治疗领域进行了积极探索，包括房颤、心衰、冠状动脉疾病（CAD）、静脉血栓栓塞症（VTE）和外周动脉疾病（PAD）等（表 1）。
图 1 抗凝药物发展史
表 1 NOAC 在国内外获批的适应症
但王利宏教授提及，血栓高风险或对安全性需求高的人群亟需替代治疗选择。如当前抗凝治疗具有疗效获益，但每年出血发生率仍在 2%～5%，23% 患者未采用正确的 NOAC 推荐剂量，担心出血是 NOAC 剂量不足的重要原因。而从凝血瀑布来看，凝血因子 XI（FXI）作为抗凝治疗靶点逐渐引起临床关注，FXI/XIa 不影响生理性止血，可能是更安全的治疗靶点。
FXI 是一种丝氨酸水解酶原，FXI 在肝脏中合成，以两个相同的多肽链组成的二聚体形式分泌到血液中去。在传统的内源性凝血途径中，FXI 是个关键的成份，当血管壁发生损伤，内皮下组织暴露，带负电荷的内皮下胶原纤维与FXII结合，在高分子量激肽原和激肽释放酶的参与下被活化为 FXIIa，活化的 FXIIa 将 FXI 激活。近来研究发现，FXI 也能被凝血酶激活，被激活的 FXIa 反过来又促进凝血酶的大量产生（图 2）。
图 2 凝血瀑布和直接XIa因子抑制剂的作用靶点
XI 因子抑制（FXI）相关研究汇总
1
IONIS-FXIRx
IONIS-FXIRx 靶向肝脏中的 XI 因子 mRNA，以剂量依赖的方式降低 XI 因子血浆浓度。最大降低发生在治疗开始后 3～4 周，并且停止治疗后，效果持续数周。
FXI-ASO TKA 研究[1]是一项多国、随机、开放标签、平行组、2 期研究，纳入 300 例择期全膝关节置换术（TKA）患者，随机接受 IONIS-FXIRx 200 mg 或 300 mg 或依诺肝素 40 mg qd治疗。旨在比较 IONIS-FXIRx 与依诺肝素在 TKA 患者中的疗效和安全性。
结果表明，对于 TKA 患者而言，IONIS-FXIRx 有效抑制 XI，延长活化部分凝血活酶时间（APTT）且不影响凝血酶原时间（PT）。此外对于TKA患者，IONIS-FXIRx 有效预防 VTE，且安全性良好（图 3、图 4）。
图 4 FXI-ASO TKA 研究安全性结局[1]
CS4研究[2]则评估了 IONIS-FXIRx 在终末期肾病（ESRD）中的药代动力学及不良事件。
结果表明，对于 ESRD 患者，IONIS-FXIRx 透析前后给药药代动力学相似，且 IONIS-FXIRx 较基线显著降低XI因子活性水平。对于 ESRD 患者，IONIS-FXIRx 有效预防透析回路血栓形成，且安全性良好。
图 5 CS4 研究结果[2]
图 6 CS4 研究安全性结局[2]
2
Osocimab
Osocimab 是一种长效的人免疫球蛋白 G1 单抗，与 XIa 因子活跃位点附近的区域结合，从而引起实质性的结构变化。Osocimab 起效迅速，达到血药浓度峰值的时间为 1～4 小时，半衰期为 30～44 天。
FOXTROT 研究[3]比较 Osocimab 与依诺肝素和阿哌沙班在 TKA 患者中的疗效和安全性。
结果表明，与依诺肝素相比，术后 Osocimab 0.6、1.2 及 1.8 mg/kg 预防 VTE 疗效达非劣效、术前 Osocimab 1.8 mg/kg 达优效。与依诺肝素或阿哌沙班相比，Osocimab 各剂量方案组出血发生率相似或更低，因此，对于 TKA 患者，Osocimab 有效预防 VTE，且安全性良好。
图 7 FOXTROT 研究主要结果[3]
3
Abelacimab
Abelacimab 是一种人源性单克隆抗体，与 XI 因子的催化结构域结合，并将其锁定在酶原构象中。静脉给药时，Abelacimab 的半衰期为 25～30 天，可每月给药或术后单次给药。
ANT-005 TKA 研究[4]比较不同剂量 Abelacimab 与依诺肝素在 TKA 患者中的疗效和安全性。药代动力学和药效学数据显示：Abelacimab 呈剂量依赖性增加 aPTT 比值，依诺肝素则不增加；XI 因子活性及游离 XI 因子水平与 Abelacimab 血浆浓度呈负相关；三个 Abelacimab 组在第 3 天 XI 因子活性及游离 XI 因子水平均低，75 和 150 mg 组在第 10 天仍处于低水平，而 30 mg 组则升高。
图 8 ANT-005 TKA 研究药代动力学和药效学数据[4]
最终研究结果显示，75 mg 和 150 mg 剂量 Abelacimab 疗效优于依诺肝素，且出血量没有增加；这使 75 mg 和 150 mg 成为 3 期研究的最佳候选剂量。
图 9 ANT-005 TKA 研究结果[4]
4
Xisomab
Xisomab 是一种重组人源性单克隆抗体，以浓度依赖的方式阻断 XIIa 因子介导的 XI 因子激活，既不抑制凝血酶激活 XI 因子，也不抑制 XIa 因子的促凝作用。该药抗凝效果持久，在最高剂量后抗凝作用维持了 1 个月以上。
NCT03612856 研究[5]比较了 Xisomab 与安慰剂在无肝素血液透析 ESRD 患者中的疗效和安全性。结果表明，对于 ESRD 患者，Xisomab 不影响止血时间，不增加其他药物相关不良事件，且 Xisomab 减少透析器钾和铁截留，降低凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）水平。
图 10 NCT03612856 研究结果[5]
此外，NCT03612856 研究发现，对于无肝素血液透析 ESRD，Xisomab 0.5 mg/kg 预防透析回路血栓形成，同时减少血栓导致的透析回路更换及盐水冲洗次数。
图 11 Xisomab 对血栓导致透析回路更换及盐水冲洗次数的影响[5]
5
Asundexian
Asundexian 是一种口服的化学合成小分子，能够直接、有效、可逆地抑制 XIa 因子。该药的完全生物利用度不受片剂配方、胃 pH 值或食物的影响。
PACIFIC-AF 研究[6]比较了 Asundexian 与阿哌沙班在出血高危房颤患者中的安全性。结果示对于出血高危房颤患者，Asundexian 几乎完全抑制 XIa 因子，较阿哌沙班减少出血事件。
图 12 PACIFIC-AF 研究结果[6]
PACIFIC-Stroke 研究[7]提示，对于非心源性缺血性卒中，Asundexian 疗效或安全性终点与安慰剂相似。PACIFIC-Stroke 探索性分析示，与安慰剂相比，Asundexian 50 mg 显著降低缺血性卒中/TIA 风险。大动脉粥样硬化性卒中，或伴颅内/外动脉粥样硬化的患者的卒中/TIA 风险降幅更多。
图 13 PACIFIC-Stroke 研究主要疗效终点和主要安全性终点[7]
图 14 PACIFIC-Stroke 研究探索性分析[7]
Q
Milvexian
Milvexian 是一种口服的人 XIa 因子活性位点、高选择性可逆抑制剂。在针对健康受试者的 1 期试验中，Milvexian 给药后 3～4 小时达到血药浓度峰值，终末半衰期为 8.3～13.8 小时。
II 期 AXIOMATIC-SSP 研究[8]表明，对于非腔隙性缺血性卒中/TIA 患者，Milvexian 趋向降低缺血性卒中风险，且严重出血发生率低。
图 14 AXIOMATIC-SSP 研究结果[8]
小结
综上所述，王利宏教授总结道，NOAC 已在多种患者群体中显示出明确的临床获益，但仍面临一些未解决的临床挑战。
XI 因子抑制剂通过选择性阻断内源性凝血途径，预期能在减少血栓形成的同时，将对止血功能的影响降至最低，因此被视为一个新的抗凝靶点。目前，XIa 因子抑制剂正在多个领域进行探索，值得注意的是，小分子 FXIa 抑制剂 Asundexian 在房颤患者中的 III 期临床研究结果已公布，这标志着在 NOAC 治疗基础上，房颤卒中的综合管理取得了显著进步。
然而，未来仍需针对临床需求更为迫切的患者群体进行深入探索，并进一步明确不同患者群体的最佳用药剂量。此外，Asundexian、Milvexian 和 Abelacimab 等 FXIa 抑制剂目前均处于 III 期临床试验阶段，期待未来能为抗凝治疗带来新的选择。
审核专家 王利宏教授
医学博士，教授、二级主任医师，博士生导师，浙江省人民医院党委委员、心血管内科主任、大内科教研室主任
• 曾在美国密歇根州立大学医学院做博士后工作。目前担任 FHRS（Fellow of the Heart Rhythm Society），中国医师协会心血管内科医师分会委员、心律专业委员会委员，中国生物医学工程学会心律分会常委，中华医学会心电生理与起搏分会室性心律失常工作委员会委员、心衰器械治疗工作委员会委员，长三角心血管联盟副主席，浙江省生物医学工程学会副理事长、心律分会主任委员，浙江省医学会心血管病学分会副主任委员、心电生理和起搏分会副主任委员，浙江省医师协会心血管内科医师分会副会长，浙江省心血管学会副理事长，浙江省房颤中心联盟副主席。
• 入选浙江省担当作为好支书、浙江省万人计划科技创新领军人才、浙江省卫生高层次创新人才、浙江省新世纪 151 人才工程第二层次培养人员、浙江省钱江人才计划。
• 主持包括国家自然科学基金、省自然科学基金等课题 10 余项，以第一作者和通信作者在 Circulation 等杂志发表 SCI 论文 60 余篇，以第一完成人获得国家教育部科研优秀成果奖二等奖、浙江省科技进步奖二等奖。是国家重点专项十三五计划、国家卫计委重点专项课题、国家自然科学基金、国家教育部学位中心评审专家，《中国心脏起搏与心电生理杂志》、《心电与循环》、《心脑血管病防治》杂志编委，Circulation Research、Diabetes、International Journal of Cardiology 等杂志审稿人。
• 国家卫生部心脏介入手术培训导师，已主刀完成各种心律失常的射频消融术、冷冻消融术、心脏起搏器植入术、左心耳封堵术和先心病、瓣膜病、冠心病介入手术等超万例。
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